一种手性单氟酮羰基取代腈类化合物及其制备方法与应用

本发明属于有机合成，尤其是涉及一种手性单氟酮羰基取代腈类化合物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、向有机化合物分子中引入氟原子或含氟基团后，可以显著影响构象变化，增加偶极矩，其物理性质、化学性质以及生理性质(如亲脂性、代谢稳定性、与靶标蛋白结合能力、细胞膜穿透性和生物可利用度)比其母体分子有明显的提升，因此含氟化合物在医药、农药、新材料及国防军工中具有广泛的应用。

2、近年来，过渡金属催化的氟烷基化反应蓬勃发展，是因为过渡金属催化的反应条件温和，立体选择性可控，具有较好的兼容性等特点。而且手性有机氟化合物在药物科学中的应用日益广泛，需要开发具有对映选择性的结构多样的氟烷基化合物。因此，廉价且绿色的铜催化的不对称氟烷基化反应备受关注。

3、手性单氟酮羰基取代腈类化合物是一类具有氰基和酮分子骨架的腈类化合物，其用途广泛，具有潜在的生物活性，可作为有机合成反应的通用砌块。然而到目前为止几乎没有通过催化氰基化反应生成手性单氟酮羰基取代腈类化合物的简单高效方法。

4、因此，仍待开发一种针对手性单氟酮羰基取代腈类化合物的简单高效的合成方法。

技术实现思路

1、本发明的目的就是为了克服现有技术无法简单高效合成手性单氟酮羰基取代腈类化合物的缺陷而提供一种手性单氟酮羰基取代腈类化合物及其制备方法与应用。

2、本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

3、一种手性单氟酮羰基取代腈类化合物，其结构通式如下：

4、

5、其中，r为苯基、稠环、烷基、杂环、芳杂环或取代苯基中的一种；n为0～3中的整数；x为碳或氮中的一种。

6、进一步地，r为取代苯基时，取代苯基中的取代基选自苯基，氢，氟，氯，溴，c1～c4烷基链，硝基，甲氧基或三氟甲基中的一种或多种。

7、本发明还提供一种手性单氟酮羰基取代腈类化合物的制备方法，其包括以下步骤：

8、将碘代单氟酮化合物与催化剂、配体、自由基引发剂和溶剂混合，在惰性气体保护下与三甲基氰硅烷进行偶联反应，提纯后得到手性单氟酮羰基取代腈类化合物；

9、其中，所述碘代单氟酮化合物的结构通式如下：

10、

11、其中，r为苯基、稠环、烷基、杂环、芳杂环或取代苯基中的一种；n为0～3中的整数；x为碳或氮中的一种。

12、进一步地，所述碘代单氟酮化合物、三甲基氰硅烷、催化剂、配体、自由基引发剂的摩尔比为1:(1.0-3.0):(0.01-0.50):(0.01-0.50):(1.0-3.0)。

13、更进一步地，所述碘代单氟酮化合物、三甲基氰硅烷、催化剂、配体、自由基引发剂的摩尔比为1:1.2:0.03:0.05:1.5。

14、进一步地，所述催化剂包括cui、cutc、cubr、cucn、cucl、cu(oac)2、cubr2、c2f6o6s2cu中的一种或多种，优选为cui。

15、进一步地，所述自由基引发剂包括过氧化双月桂酰(lpo)、过氧苯甲酰(bpo)、偶氮二异丁腈(aibn)、过氧化苯甲酸叔丁酯(tbpb)或叔丁基过氧化氢(tbhp)中的一种或多种。

16、进一步地，所述配体选自化合物l1～l6中的任意一种，化合物l1～l6的结构式如下：

17、

18、其中，r选自甲基、c1～c4烷基链或环状烷基中的任意一种。

19、进一步地，所述溶剂包括二氯甲烷、二甲醚、甲醇、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种。

20、进一步地，所述偶联反应的反应时间为1-2h。

21、进一步地，所述偶联反应在室温下进行。

22、进一步地，所述惰性气体优选为氮气。

23、进一步地，所述提纯包括萃取和分离。

24、更进一步地，所述萃取使用的萃取剂为乙酸乙酯和水，萃取次数为3-4次。

25、更进一步地，所述分离采用洗脱剂在层析柱中进行分离提纯，洗脱剂优选为体积比(100-50):1的石油醚与乙酸乙酯，洗脱时间为1-2h。

26、本发明还提供一种手性单氟酮羰基取代腈类化合物在抗肿瘤中的应用。

27、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

28、(1)本发明在铜催化下进行不对称单氟酮羰基氰基化反应，对各种官能团化的碘代单氟酮类烷基化试剂都能够很好兼容，能以良好的产率和优异的对映选择性来生成单氟酮羰基腈类化合物。

29、(2)本发明的制备方法反应条件温和，原料易得，成本较低，对环境影响小且能实现良好的反应收率以及对映选择性。

30、(3)本发明的手性单氟酮羰基取代腈类化合物具有潜在的生物活性，表现出对体外肿瘤细胞活性的明显抑制作用。

技术特征：

1.一种手性单氟酮羰基取代腈类化合物，其结构通式如下：

2.根据权利要求1所述的一种手性单氟酮羰基取代腈类化合物，其特征在于，r为取代苯基时，取代苯基中的取代基选自苯基，氢，氟，氯，溴，c1～c4烷基链，硝基，甲氧基或三氟甲基中的一种或多种。

3.一种权利要求1或2所述的手性单氟酮羰基取代腈类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

4.根据权利要求3所述的一种手性单氟酮羰基取代腈类化合物的制备方法，其特征在于，所述碘代单氟酮化合物、三甲基氰硅烷、催化剂、配体、自由基引发剂的摩尔比为1:(1.0-3.0):(0.01-0.50):(0.01-0.50):(1.0-3.0)。

5.根据权利要求3所述的一种手性单氟酮羰基取代腈类化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括cui、cutc、cubr、cucn、cucl、cu(oac)2、cubr2、c2f6o6s2cu中的一种或多种。

6.根据权利要求3所述的一种手性单氟酮羰基取代腈类化合物的制备方法，其特征在于，所述自由基引发剂包括过氧化双月桂酰、过氧苯甲酰、偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酸叔丁酯或叔丁基过氧化氢中的一种或多种。

7.根据权利要求3所述的一种手性单氟酮羰基取代腈类化合物的制备方法，其特征在于，所述配体选自化合物l1～l6中的任意一种，化合物l1～l6的结构式如下：

8.根据权利要求3所述的一种手性单氟酮羰基取代腈类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括二氯甲烷、二甲醚、甲醇、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种。

9.根据权利要求3所述的一种手性单氟酮羰基取代腈类化合物的制备方法，其特征在于，所述偶联反应的反应时间为1-2h，偶联反应在室温下进行。

10.一种权利要求1或2所述的手性单氟酮羰基取代腈类化合物在抗肿瘤领域中的应用。

技术总结
本发明涉及一种手性单氟酮羰基取代腈类化合物及其制备方法与应用，所述化合物的结构通式如下：其中，R为苯基、稠环、烷基、杂环、芳杂环或取代苯基中的一种；n为0～3中的整数；X为碳或氮中的一种。其制备方法为：将碘代单氟酮化合物与催化剂、配体、自由基引发剂和溶剂混合，在惰性气体保护下与三甲基氰硅烷进行偶联反应，经提纯后得到手性单氟酮羰基取代腈类化合物。与现有技术相比，本发明的制备方法条件温和、成本较低、对环境影响小，且能实现良好的反应收率以及对映选择性，且制备的化合物对体外癌细胞表现出明显的抑制作用。

技术研发人员：吴晶晶,姜琪,王彦兆,刘丽,崔旭辉,王霞,赵刚,吴范宏,廉翔
受保护的技术使用者：上海应用技术大学
技术研发日：
技术公布日：2024/6/26