一种琥珀酸曲格列汀杂质化合物的合成方法与流程

本发明属于药物化学，具体涉及一种琥珀酸曲格列汀杂质化合物的合成方法。

背景技术：

1、琥珀酸曲格列汀(trelagliptinsuccinate)是一种二肽基肽酶ⅳ(ddp-4)抑制剂。其制备路线如下：

2、

3、最终通过与丁二酸在有机溶剂中成盐得到琥珀酸曲格列汀，结构式如下：

4、

5、从合成路线来看，该反应有生成诸多相关化合物的可能性，化合物2-(3-氨基哌啶-1-甲基)-4-氟-苯甲腈就是其中一种，其结构式如下：

6、

7、为了储存方便，将该物料合成至盐酸盐形式，结构式如下：

8、

技术实现思路

1、针对上述问题，本发明的目的在于提供一种琥珀酸曲格列汀杂质化合物的合成方法。

2、具体的技术方案如下：

3、一种琥珀酸曲格列汀杂质化合物的合成方法，包括如下步骤：

4、1)将原料2-氰基-5-氟溴苄、3-羟基哌啶、缚酸剂a和有机溶剂a混合，搅拌升温至60-80℃，反应5-7h，经过后处理，得到中间体ⅰ；

5、2)将中间体ⅰ、ptsc、缚酸剂b和有机溶剂b混合，搅拌升温至10-40℃，反应5-7小时，之后经后处理，得到中间体ⅱ；

6、3)将中间体ⅱ、氨试剂、有机溶剂c混合，搅拌升温至60-80℃，反应16小时，之后经后处理加入hcl、抽滤、收集滤饼干燥，得到产品2-(3-氨基哌啶-1-甲基)-4-氟-苯甲腈盐酸盐tl214；

7、合成路线如下：

8、

9、进一步地，步骤1)中的缚酸剂a为三乙胺、小苏打、纯碱、碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠、氢氧化锂中的一种或几种；有机溶剂a为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、dmso、dmf中的一种或几种。

10、进一步地，步骤1)中的2-氰基-5-氟溴苄、3-羟基哌啶和缚酸剂a的摩尔比为1:1.0～1.2:1.5～4.0。

11、进一步地，步骤1)中的后处理过程为：反应结束后，保持温度65～75℃抽滤，而后降温至40～50℃，加入水，继续降温至10～20℃，抽滤，收集滤饼真空干燥，得到中间体ⅰ。

12、进一步地，步骤2)中的缚酸剂b为纯碱、碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠、氢氧化锂中的一种或几种，有机溶剂b为甲苯、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、dmso、dmf中的一种或几种。

13、进一步地，步骤2)中的中间体ⅰ、ptsc、缚酸剂b的摩尔比为1:1.0～1.2:1.5～4.0。

14、进一步地，步骤2)中的后处理过程为反应结束后，保持温度20～40℃静置分层，水洗有机层两次，控制温度55～65℃减压浓缩至无明显液滴流出，将浓缩残液进行柱层析纯化，以甲醇：二氯甲烷＝1:0.5～30为洗脱液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到中间体ⅱ。

15、进一步地，步骤3)的有机溶剂c为甲苯、乙腈、丙酮、四氢呋喃、dmso、dmf中的一种或几种，氨试剂选自氨水、氨气、液氨中的一种。

16、进一步地，步骤3)的中间体ⅱ、氨试剂和hcl的摩尔比为1:4～20:4～20。

17、进一步地，步骤3)的后处理过程为反应结束后，降温至10～25℃，加入10％氢氧化钠洗涤两次，水洗涤1次，有机层控制温度65～75℃减压浓缩至无明显流出，加入无水乙醇溶解，控温20～30℃通过hcl气体，搅拌2小时，抽滤，滤饼用乙醇淋洗两次，真空干燥得到tl214。

18、本发明的有益效果在于：

19、本发明提供了一种琥珀酸曲格列汀杂质化合物：2-(3-氨基哌啶-1-甲基)-4-氟-苯甲腈的合成方法，并对其进行结构确证以确认该化合物的结构。通过合成琥珀酸曲格列汀杂质化合物可以为琥珀酸曲格列汀的质量控制提供标准对照品，监控其在生产过程中的杂质生成情况，从而提高琥珀酸曲格列汀的质量标准，对琥珀酸曲格列汀的安全用药具有重要的指导意义。以往合成该杂质均使用3-氨基哌啶盐酸盐作为原料，该反应极易出现异构情况，且往往需要经过多道工序提纯，产率不高，同时3-氨基哌啶盐酸盐价格较高，且生产厂家较少。而本工艺能获得高纯度无异构的杂质tl214，且所使用的原料价格低且易得。

技术特征：

1.一种琥珀酸曲格列汀杂质化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中的缚酸剂a为三乙胺、小苏打、纯碱、碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠、氢氧化锂中的一种或几种；有机溶剂a为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、dmso、dmf中的一种或几种。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中的2-氰基-5-氟溴苄、3-羟基哌啶和缚酸剂a的摩尔比为1:1.0～1.2:1.5～4.0。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中的后处理过程为：反应结束后，保持温度65～75℃抽滤，而后降温至40～50℃，加入水，继续降温至10～20℃，抽滤，收集滤饼真空干燥，得到中间体ⅰ。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中的缚酸剂b为纯碱、碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠、氢氧化锂中的一种或几种，有机溶剂b为甲苯、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、dmso、dmf中的一种或几种。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中的中间体ⅰ、ptsc、缚酸剂b的摩尔比为1:1.0～1.2:1.5～4.0。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中的后处理过程为反应结束后，保持温度20～40℃静置分层，水洗有机层两次，控制温度55～65℃减压浓缩至无明显液滴流出，将浓缩残液进行柱层析纯化，以甲醇：二氯甲烷＝1:0.5～30为洗脱液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到中间体ⅱ。

8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)的有机溶剂c为甲苯、乙腈、丙酮、四氢呋喃、dmso、dmf中的一种或几种，氨试剂选自氨水、氨气、液氨中的一种。

9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)的中间体ⅱ、氨试剂和hcl的摩尔比为1:4～20:4～20。

10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)的后处理过程为反应结束后，降温至10～25℃，加入10％氢氧化钠洗涤两次，水洗涤1次，有机层控制温度65～75℃减压浓缩至无明显流出，加入无水乙醇溶解，控温20～30℃通过hcl气体，搅拌2小时，抽滤，滤饼用乙醇淋洗两次，真空干燥得到tl214。

技术总结
本发明公开了一种琥珀酸曲格列汀杂质化合物的合成方法，具体操作过程为将原料2‑氰基‑5‑氟溴苄、3‑羟基哌啶、缚酸剂A和有机溶剂A混合，搅拌升温反应，经过后处理得到中间体Ⅰ；将中间体Ⅰ、PTSC、缚酸剂B和有机溶剂B混合，搅拌升温反应，之后经后处理得到中间体Ⅱ；将中间体Ⅱ、氨试剂、有机溶剂C混合，搅拌升温反应，之后经后处理加入HCl、抽滤、收集滤饼干燥，得到产品2‑(3‑氨基哌啶‑1‑甲基)‑4‑氟‑苯甲腈盐酸盐TL214。本发明通过合成琥珀酸曲格列汀杂质化合物可以为琥珀酸曲格列汀的质量控制提供标准对照品，监控其在生产过程中的杂质生成情况，从而提高琥珀酸曲格列汀的质量标准，对琥珀酸曲格列汀的安全用药具有重要的指导意义。

技术研发人员：黄智慧,赵军波,王小强,陈小文,朱苗挺,晏珊珊,陈天航,姜秀召
受保护的技术使用者：浙江燎原药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/6/18