一类取代苯甲酰哌嗪类化合物及其应用

本发明属于医药，具体地说，涉及一类取代苯甲酰哌嗪类化合物及其应用。

背景技术：

1、天然产物的抑菌作用受到了普遍关注，天然产物以其结构新颖，生物活性强，毒性低的特点，成为了近年寻找抗真菌新药及其先导化合物的研究热点。没食子酸(gallicacid)，又称五倍子酸或棓酸，即3，4，5-三羟基苯甲酸，是一种存在于五倍子、漆树、茶等植物中的有机酸。文献报道其具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤等作用。以此为基础，设计合成了系列取代苯甲酰哌嗪类化合物，评价其单独及协同抗真菌作用，为进一步研究和开发抗真菌药物提供基础。

技术实现思路

1、本发明的第一个目的是提供一类取代苯甲酰哌嗪类化合物。

2、本发明的第二个目的是提供一种所述取代苯甲酰哌嗪类化合物在制备抗真菌药物中的应用。

3、为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

4、本发明的第一个方面提供了一类取代苯甲酰哌嗪类化合物或其药用盐，具有以下结构通式：

5、

6、r1、r2、r3、r4、r5各自独立的选自氢、羟基、c1～c10烷基、c1～c10烷氧基、卤素；

7、x选自c或n；

8、y选自以下基团中的一种：

9、

10、

11、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15各自独立的选自氢、羟基、卤素(氟、氯、溴、碘)、c1～c10烷基、c1～c10烷氧基。

12、较优选的，所述取代苯甲酰哌嗪类化合物为以下结构中的一种：

13、

14、r1、r2、r3、r4、r5各自独立的选自氢、羟基、c1～c10烷氧基；

15、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15各自独立的选自氢、羟基、卤素(氟、氯、溴、碘)、c1～c10烷基、c1～c10烷氧基。

16、比较优选的，所述取代苯甲酰哌嗪类化合物中：

17、r1、r2、r3同时为羟基，r4、r5同时为氢；

18、或，r1、r2同时为羟基，r3、r4、r5同时为氢；

19、或，r2、r3同时为羟基，r1、r4、r5同时为氢；

20、或，r2、r3、r4同时为羟基，r1、r5同时为氢；

21、或，r2为甲氧基，r1、r4、r5、r3同时为氢；

22、进一步优选的，所述取代苯甲酰哌嗪类化合物中：

23、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15各自独立的选自氢、氟、氯。

24、最优选的，所述取代苯甲酰哌嗪类化合物为以下结构中的一种：

25、

26、

27、

28、本发明的第三个方面提供了一种所述取代苯甲酰哌嗪类化合物或其药用盐在制备抗真菌药物中的应用。

29、本发明的第四个方面提供了一种所述取代苯甲酰哌嗪类化合物或其药用盐在制备协同氟康唑抗真菌药物中的应用。

30、所述真菌为白念珠菌。

31、本发明的取代苯甲酰哌嗪类化合物可按照常规方法制备为药用盐的形式。

32、本发明所述取代苯甲酰哌嗪类化合物的药用盐是由药学上可接受的无机酸和有机酸所形成的盐，其中较优的无机酸包括：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；较优的有机酸包括：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1,5)、亚细亚酸、甘珀酸、甘草次酸、齐墩果酸、山楂酸、熊果酸、科罗索酸、白桦酸、乳香酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。

33、由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：

34、本发明的取代苯甲酰哌嗪类化合物，具有较好的抗真菌活性，尤其是对耐药性白念珠菌，在单独使用的时候，即具有显著的效果。而且，与氟康唑联合使用时，可以使原来对唑类耐药的真菌重新对唑类药物敏感，降低唑类药物的用量，提高唑类药物的疗效，起到增效的作用。

技术特征：

1.一类取代苯甲酰哌嗪类化合物或其药用盐，其特征在于，具有以下结构通式：

2.根据权利要求1所述的取代苯甲酰哌嗪类化合物或其药用盐，其特征在于，所述取代苯甲酰哌嗪类化合物为以下结构中的一种：

3.根据权利要求2所述的取代苯甲酰哌嗪类化合物或其药用盐，其特征在于，所述取代苯甲酰哌嗪类化合物中：

4.根据权利要求3所述的取代苯甲酰哌嗪类化合物或其药用盐，其特征在于，所述取代苯甲酰哌嗪类化合物中：r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15各自独立的选自氢、氟、氯。

5.根据权利要求4所述的取代苯甲酰哌嗪类化合物或其药用盐，其特征在于，所述取代苯甲酰哌嗪类化合物为以下结构中的一种：

6.一种权利要求1至5任一项所述的取代苯甲酰哌嗪类化合物、水合物或其药用盐在制备抗真菌药物中的应用。

7.一种权利要求1至5任一项所述的取代苯甲酰哌嗪类化合物、水合物或其药用盐在制备协同氟康唑抗真菌药物中的应用。

8.根据权利要求6或7所述的应用，其特征在于，所述真菌为白念珠菌。

技术总结
本发明公开了一类取代苯甲酰哌嗪类化合物或其药用盐，具有以下结构通式：各取代基定义详见说明书。本发明还公开了一种所述取代苯甲酰哌嗪类化合物或其药用盐在制备抗真菌药物中的应用或所述取代苯甲酰哌嗪类化合物或其药用盐在制备协同氟康唑抗真菌药物中的应用。

技术研发人员：金永生,高越,易滨,郭良君,王瀚萱,陈矗然,姜远英
受保护的技术使用者：中国人民解放军海军军医大学
技术研发日：
技术公布日：2024/8/21