以腺嘌呤为基础的铁离子螯合剂及其合成与应用

本发明涉及金属螯合剂，具体是以腺嘌呤为基础的铁离子螯合剂的合成与应用。

背景技术：

1、临床上常用的抗肿瘤化疗药物主要包括有机小分子药物，天然药物和无机金属药物。新型铜(cu)、铁(fe)、离子螯合剂的出现打开了肿瘤药物研发的新大门。研究表明，肿瘤细胞代谢速度比正常细胞快，需要更多的铜(cu)、铁(fe)、锌(zn)等金属离子。如fe参与了生命活动中红细胞生成和脱氧核糖核苷酸(dna)合成等多种生命反应。fe还通过氧化还原反应产生活性氧(ros)，进而对细胞造成损伤。因此，细胞内fe离子含量过高被认为是诱发癌症的重要原因。

2、核糖核苷酸还原酶(ribonucleotide reductase,rr)是细胞内唯一催化4种核糖核苷酸还原、生成相应的脱氧核糖核苷酸的酶。该酶还是dna修复的关键酶和限速酶，对细胞的增殖和分化起着重要的调控作用，也是促进肿瘤细胞快速增殖的关键酶。而fe是rr的重要活性中心，与正常组织细胞相比，癌细胞内rr浓度较高，需要更多的fe。因此，有效螯合rr中心的fe离子将有效抑制它的活性，进而抑制dna的合成与修复。

3、由澳大利亚des r.richardson等人发现的目前已经处于临床二期的fe离子螯合剂triapine(3-ap)，由于其和血浆蛋白高达60％的结合率，所以3-ap缺乏对dna的靶向性，体内给药后容易导致脱靶效应，这可能是导致3-ap疗效受限及产生不良反应的主要原因。再加上3-ap的ii期临床试验数据没有达到预期效果，或出现不同程度的不良反应，导致3-ap的临床试验处于停滞状态。

技术实现思路

1、本发明提供了以腺嘌呤为基础的铁离子螯合剂及其合成与应用，利用腺嘌呤(又称为维生素b4，是辅助合成dna和rna的重要碱基化合物，是人体的遗传物质的重要组成部分)为先导化合物，合成系列具有三齿配位供体(oh，n，n或n，n，n)，与核糖核苷酸还原酶具有高亲和力的铁离子螯合剂。

2、本发明的一个目的，是提供以腺嘌呤为基础的铁离子螯合剂，所述铁离子螯合剂有18个化合物，编号为z1-z18。

3、本发明的另一个目的，是提供以腺嘌呤为基础的铁离子螯合剂的合成方法。

4、本发明还有一个目的，是提供铁离子螯合剂的应用，用于制备抗肿瘤的药物。

5、为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

6、本发明以腺嘌呤为基础的铁离子螯合剂有18个化合物，编号为z1-z18，其化学式分别为：

7、

8、

9、

10、本发明以腺嘌呤为基础的铁离子螯合剂的合成方法，将不同的醛分别与6-肼基嘌呤溶于乙醇，再滴加冰醋酸，在65℃回流4h，过滤得淡黄色固体，最后，在65℃干燥箱烘干，即得铁离子螯合剂z1-z18；

11、铁离子螯合剂中，z1-z16的合成路线为：

12、

13、其中，

14、z1：r1＝h，r2＝h，r3＝methyl，r4＝h；

15、z2：r1＝oh，r2＝h，r3＝h，r4＝h；

16、z3：r1＝h，r2＝h，r3＝h，r4＝h；

17、z4：r1＝h，r2＝h，r3＝oh，r4＝h；

18、z5：r1＝h，r2＝oh，r3＝h，r4＝oh；

19、z6：r1＝h，r2＝h，r3＝f，r4＝h；

20、z7：r1＝h，r2＝h，r3＝cl，r4＝h；

21、z8：r1＝h，r2＝h，r3＝br，r4＝h；

22、z9：r1＝h，r2＝h，r3＝trifluoromethoxy，r4＝h；

23、z10：r1＝h，r2＝oh，r3＝methyl，r4＝h；

24、z11：r1＝h，r2＝h，r3＝tert-butyl，r4＝h；

25、z12：r1＝h，r2＝h，r3＝ph，r4＝ph；

26、z13：r1＝ehyl，r2＝h，r3＝h，r4＝h；

27、z14：r1＝h，r2＝h，r3＝methoxy，r4＝h；

28、z15：r1＝h，r2＝tert-butyl，r3＝tert-butyl，r4＝h；

29、z16：r1＝h，r2＝methoxy，r3＝h，r4＝h；

30、铁离子螯合剂z17的合成路线为：

31、

32、铁离子螯合剂z18的合成路线为：

33、

34、进一步地，合成方法中，不同的醛与6-肼基嘌呤的摩尔比为1:1；

35、6-肼基嘌呤与乙醇的摩尔比为1:114；

36、乙醇与冰醋酸的体积比为10:1。

37、本发明z1-z18铁离子螯合剂，在补救合成途径中，这些腺嘌呤衍生物作为dna合成原料与rr接触时，有效螯合了其活性中心的fe离子，进而抑制其活性，阻断dna的合成，最终抑制肿瘤细胞增殖。本发明合理利用癌细胞通过游离碱基补救合成途径合成dna，为fe离子螯合剂用于肿瘤治疗找到新的突破口。

38、目前世界上应用于临床研究的抗癌fe离子螯合剂仅有澳大利亚desr.richardson等人发现的缩氨基硫脲类化合物(如3-ap)。申请人公开的腺嘌呤z1-z18铁离子螯合剂的研究将有效打破中国未有自主研发抗癌fe离子螯合剂的历史。将为国内利用fe离子螯合剂进行抗癌临床试验提供全新的备选药物、可靠地实验数据和理论依据，为新型金属离子螯合剂作为抗癌创新药的发展提供有力支持。

技术特征：

1.以腺嘌呤为基础的铁离子螯合剂，其特征在于：所述铁离子螯合剂有18个化合物，编号为z1-z18，其化学式分别为：

2.根据权利要求1所述的铁离子螯合剂的合成方法，其特征在于：

3.根据权利要求2所述的铁离子螯合剂的合成方法，其特征在于：

4.权利要求1所述的铁离子螯合剂的应用，其特征在于：所述铁离子螯合剂z1-z18铁离子螯合剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术总结
本发明公开了以腺嘌呤为基础的铁离子螯合剂及其合成与应用，以腺嘌呤为先导化合物，合成系列具有三齿配位供体（OH，N，N或N，N，N），与核糖核苷酸还原酶具有高亲和力的铁离子螯合剂。在补救合成途径中，这些腺嘌呤衍生物作为DNA合成原料与RR接触时，有效螯合了其活性中心的铁离子，进而抑制其活性，阻断DNA的合成，最终抑制肿瘤细胞增殖。本发明合理利用癌细胞通过游离碱基补救合成途径合成DNA，为铁离子螯合剂用于肿瘤治疗找到新的突破口。

技术研发人员：张琚政,李艳萍,陈健,翟筱燕,韦琪慧,黄雪儿,许淇,林诗婕,蒋怡洁
受保护的技术使用者：桂林医学院
技术研发日：
技术公布日：2025/1/13