一种吡唑类衍生物及其制备方法和应用

本发明涉及医药，尤其涉及一种吡唑类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、no-sgc-cgmp轴属于参与调节心血管系统的关键信号转导通路，该通路的核心是可溶性鸟苷酸环化酶(sgc)，这是一种存在于血管平滑肌细胞和血小板中的细胞内酶，也存在于各种其他细胞类型，如心肌细胞中。sgc对第一信使信号分子一氧化氮(no)表现出高亲和力，并被其激活。no的生化合成由三种不同的一氧化氮合酶同工型介导，即内皮型一氧化氮合酶(enos)、神经型一氧化氮合酶(nnos)和诱导型一氧化氮合酶同工型(inos)，它们都由l-精氨酸合成no。在内皮细胞内，no由enos产生，并迅速扩散到下面的平滑肌细胞，在那里与其靶酶sgc结合，导致细胞内第二信使cgmp的产生增加。各种疾病的发病机制，特别是心血管系统的发病机制，与no的生物利用度不足有关。

2、sgc可以以两种不同的状态存在：天然含血红素或还原形式的sgc(其是no的内源性受体)，以及无血红素形式的sgc。活性氧物质(ros)能够氧化sgc中的血红素铁(fe2+→fe3+)，最终导致血红素从氧化的sgc中损失。因此，sgc的无血红素形式不再结合no，不响应no，导致功能失调。多年来，众多研究者以此开发了no供体、磷酸二酯酶抑制剂和非no依赖性sgc刺激剂等药物，其中，非no依赖性sgc刺激剂能避免传统的no供体类药物易出现耐受、作用特异性不强和持续时间短等缺点，受到了广泛关注。

技术实现思路

1、为了提供新型的可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，为心血管系统的疾病提供新型药物，本发明提供一种吡唑类衍生物及其制备方法和应用。

2、为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：

3、一方面，本发明提供了一种吡唑类衍生物，其结构如式(i)所示：

4、

5、其中，r1为r3为

6、r2为

7、相对于现有技术，本发明提供了一种新型结构的吡唑类衍生物，本发明将具有良好活性的嘧啶三胺作为母核结构，在其侧链上引入了特定的含氟官能团，有效提高了化合物的生物活性，因此，本发明不但丰富了吡唑类化合物的种类，还为发展新型鸟苷酸环化酶刺激剂提供了一种新化合物，对于研究吡唑类化合物的活性以及扩大该类化合物在药物合成中的应用具有十分重要的意义，为研究具有高生理活性的鸟苷酸环化酶刺激剂提供了基础。

8、进一步地，所述吡唑类衍生物的结构式如式1～式26所示：

9、

10、

11、

12、优选的，所述吡唑类衍生物的结构式如下：

13、

14、另一方面，本发明还提供了一种上述吡唑类衍生物的制备方法，包括以下步骤：

15、步骤a，式(ⅱ)所示化合物和苯基偶氮丙二氰进行关环反应后，再进行氢化还原反应，得式(ⅲ)所示化合物；

16、

17、式(ⅳ)所示化合物和苯基偶氮丙二氰进行关环反应后，再进行氢化还原反应，得式(ⅴ)所示化合物；

18、

19、步骤b，式(ⅲ)所示化合物或式(ⅴ)所示化合物与r2-oh进行缩合反应，得式(ⅰ)所示吡唑类衍生物。

20、本发明合成了一种新型结构的吡唑类衍生物的制备方法，工艺简单，操作方便，原料易得，无需特殊设备，生产效率高，更加适合工业化大规模生产应用。

21、需要说明是的，本发明中所有原料均可通过本领域技术人员熟知的方法制备或直接商购得到。

22、本发明中式(ⅱ)所示化合物、式(ⅳ)所示化合物可通过本领域技术人员熟知的多种合成方法制备，包括下面具体的实施方式。

23、具体地，所述式(ⅱ)所示化合物的制备方法包括如下步骤：

24、5-氟-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺进行重氮化反应后，与含碘试剂反应，得到化合物a1；

25、化合物a1与邻氟氯苄r3-cl在无机碱的作用下反应，得到化合物a2；

26、化合物a2与氰化亚铜发生氰基取代反应，得到化合物a3；

27、化合物a3与甲醇钠和氯化铵进行加成反应，得式(ⅱ)所示化合物；

28、

29、具体地，以5-氟-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺为原料，合成式(ⅰ)所示吡唑类衍生物的工艺路线如下：

30、

31、具体地，所述式(ⅳ)所示化合物的制备方法包括如下步骤：

32、将2-氨基噻吩-3-甲酸甲酯与水合肼进行加成反应，得化合物a9；

33、化合物a9与溴代试剂发生取代反应，得化合物a10；

34、化合物a10与邻氟氯苄r3-cl进行取代反应，得化合物a11；

35、化合物a11经氰化反应，得化合物a12；

36、化合物a12与甲醇钠和氯化铵进行加成反应，得式(ⅳ)所示化合物；

37、

38、具体地，以2-氨基噻吩-3-甲酸甲酯为原料，合成式(ⅰ)所示吡唑类衍生物的工艺路线如下：

39、

40、需要说明的是，本发明中各原料之间的加入比例可由本领域技术人员通过有限次试验调整得到，本发明不做特殊限定。

41、本发明提供了一条新颖、路线简单的制备吡唑类衍生物的方法，且制备得到了母核为嘧啶三胺结构的新型化合物，该化合物为研究具有治疗sgc激动剂相关疾病的新型药物提供了基础，对于扩展吡唑类衍生物在制药领域的应用具有十分重要的价值，推广价值极高。

42、另一方面，本发明还提供了上述吡唑类衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂中的应用。

43、另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，包括所述的吡唑类衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

44、进一步地，所述治疗癌症的药物组合物，还包括药学上可接受的载体。

45、另一方面，本发明还提供了上述吡唑类衍生物或所述的药物组合物在制备治疗或预防心力衰竭、高血压、肺动脉高压、肺结节、系统性硬化或囊性纤维药物中的应用。

46、本发明提供的本发明提供的吡唑类化合物具有较高的生理活性，可作为可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，对可溶性鸟苷酸环化酶具有优良的体外刺激活性，适用于制备治疗或预防心力衰竭、高血压、肺动脉高压、肺结节、系统性硬化或囊性纤维药物，具有广阔的应用前景。

技术特征：

1.一种吡唑类衍生物，其特征在于，其结构如式(i)所示：

2.如权利要求1所述的吡唑类衍生物，其特征在于，其结构式如式1～式26所示：

3.如权利要求2所述的吡唑类化合物，其特征在于，其结构式如下所示：

4.一种权利要求1～3任一项所述的吡唑类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

5.如权利要求4所述的嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，所述式(ⅱ)所示化合物的制备方法包括如下步骤：

6.如权利要求4所述的嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，所述式(ⅳ)所示化合物的制备方法包括如下步骤：

7.权利要求1～3任一项所述的吡唑类衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂中的应用。

8.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～3任一项所述的吡唑类衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，还包括药学上可接受的载体。

10.权利要求1～3任一项所述的吡唑类衍生物或权利要求8所述的药物组合物在制备治疗或预防心力衰竭、高血压、肺动脉高压、肺结节、系统性硬化或囊性纤维药物中的应用。

技术总结
本发明涉及医药技术领域，具体公开一种吡唑类衍生物及其制备方法和应用。本发明提供了一种新型结构的吡唑类衍生物，本发明将具有良好活性的嘧啶三胺作为母核结构，在其侧链上引入了特定的含氟官能团，有效提高了化合物的生物活性，因此，本发明不但丰富了吡唑类化合物的种类，还为发展新型鸟苷酸环化酶刺激剂提供了一种新化合物，对于研究吡唑类化合物的活性以及扩大该类化合物在药物合成中的应用具有十分重要的意义，为研究具有高生理活性的鸟苷酸环化酶刺激剂提供了基础。

技术研发人员：高金龙,张健,张志光,李思业,邢雨萱,胡阔,陈禹名,李乙凡,魏长睿,吴海霞
受保护的技术使用者：河北科技大学
技术研发日：
技术公布日：2024/7/29