一种用于治疗神经系统疾病的新化合物的制作方法

本发明属于医药，更确切地说，是涉及一类具有神经元损伤保护作用的化合物及其制备方法、含有它们的药物组合物和作为神经系统疾病药物的用途。

背景技术：

1、脑卒中已成为我国主要的死亡原因之一，而缺血性脑卒中占脑卒中的80％以上，具有高致残、高致死的特点。急性缺血性脑卒中是一种常见的脑血管疾病，也是导致死亡和残疾的主要原因之一。它是由于脑部血管阻塞，导致阻塞部位血管下游血流减少或中断，引发的局部脑组织缺血、缺氧，直至缺血缺氧部位不可逆永久损伤甚至患者死亡。

2、其主要症状包括突然的面部、手臂或腿部的麻木无力(一般发生在身体的某一侧)；突发性口齿不清、理解困难、视力减退、失去平衡性或行动困难；以及无征兆的严重头痛和头晕。

3、急性缺血性脑卒中的治疗主要包括溶栓治疗和介入治疗，以及对症支持治疗。早期识别和治疗是改善预后的关键。

4、急性缺血性脑卒中的治疗药物主要包括以下几类：

5、抗血小板药物：对于大多数急性缺血性脑卒中患者而言，选择抗血小板药物单药治疗。例如，阿司匹林可以在发病后尽早给予口服。不能耐受阿司匹林者，可选用氯吡格雷等抗血小板药物。

6、抗凝药：主要针对缺血性脑卒中患者高凝状态用于急性脑缺血早期的治疗，包括口服抗凝药如华法林、双香豆素、双苯双酮等，非口服抗凝药如肝素。其中低分子肝素的出血风险较普通肝素有所降低。

7、神经保护剂：用于防治缺血性脑卒中后遗症和降低死亡率。

8、溶栓药：如替奈普酶，有研究表明，静脉用替奈普酶与阿替普酶的有效性和安全性接近。

9、目前研究用于神经保护的药物主要有谷氨酸受体拮抗剂、自由基清除剂、钙通道拮抗剂、γ-氨基丁酸(gaba)激动剂、胞二磷胆碱、炎症反应抑制剂、雌激素、促红细胞生成素(epo)等，部分实验证明有一定神经保护作用，临床效果还需进一步研究，临床急需开发新的药物作为神经保护剂用于治疗急性缺血性脑卒中。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是，开发新的具有神经保护作用的化合物，用于制备治疗急性缺血性脑卒中及其他神经系统疾病的药物。

2、为解决上述问题，本发明提供了具有式i结构的化合物及其药学上可接受的盐：

3、

4、其中：r1、r2相同或不同，选自氢，羟基，c1-6烷基，c1-6烷氧基；

5、r3为：氢，c1-6烷基，苯基，苯甲基，苯乙基。

6、本发明具有式i结构的化合物及其药学上可接受的盐，优选的式i化合物编号从上至下依次为：i.1、i.2、i.3、i.4:

7、

8、本发明式i结构的化合物及其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐指：化合物与无机酸、有机酸成盐。特别地本发明所述药学上可接受的盐指：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐。

9、本发明还涉及式i化合物的制备方法，其中原料ⅱ和原料ⅲ在nah和thf存在下0℃至室温反应生成中间体iv，中间体iv和中间体v在甲苯、四(三苯基膦)钯和碳酸钾存在下，80-100℃反应8-12h，纯化最终制得化合物ⅰ，

10、

11、其中r1、r2、r3如权利要求1所述，m为甲基。

12、优选的中间体iv和中间体v制得化合物ⅰ的反应式如下：

13、

14、本发明还涉及一种治疗神经系统疾病的药物组合物，它包含治疗有效量的任一项所述的具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。其中所述神经系统疾病为急性缺血性脑卒中。

15、另外本发明还涉及所述的具有式i结构的化合物及其药学上可接受的盐在用于制备治疗神经系统疾病的药物方面的用途。其中所述神经系统疾病为急性缺血性脑卒中。

16、尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。

17、本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。

18、药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节。

19、本发明的具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐，具有明显的神经保护作用，对急性缺血性脑卒中及其他神经系统疾病有重要意义。

技术特征：

1.具有式i结构的化合物及其药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的具有式i结构的化合物及其药学上可接受的盐，其中式i化合物为：

3.根据权利要求1所述的具有式i结构的化合物及其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐指：化合物与无机酸、有机酸成盐。

4.根据权利要求3所述的化合物及其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐指：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐。

5.权利要求1中式i化合物的制备方法，其特征在于：原料ⅱ和原料ⅲ在nah和thf存在下0℃至室温反应生成中间体iv，中间体iv和中间体v在甲苯、四(三苯基膦)钯和碳酸钾存在下，80-100℃反应8-12h，纯化最终制得化合物ⅰ，

6.一种治疗神经系统疾病的药物组合物，它包含治疗有效量的如权利要求1～2任一项所述的具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述神经系统疾病为急性缺血性脑卒中。

8.权利要求1～2任一项所述的具有式i结构的化合物及其药学上可接受的盐在用于制备治疗神经系统疾病的药物方面的用途。

9.根据权利要求8所述药物方面的用途，其中所述神经系统疾病为急性缺血性脑卒中。

技术总结
本发明属于医药技术领域，具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1、R2相同或不同，选自氢，羟基，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基；R3为氢，C1‑6烷基，苯基，苯甲基，苯乙基。本发明还涉及上述化合物的制备方法，并同时公开了以该类化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在用于制备治疗缺血性脑卒中的药物方面的用途。

技术研发人员：杨涛
受保护的技术使用者：北京汇霖泽谷生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/6/23