硫双二氯酚衍生物及其制备方法和应用

本发明涉及医药，尤其涉及一种硫双二氯酚衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和屎肠球菌等革兰氏阳性菌是社区感染和院内感染的常见的病原菌。其中金黄色葡萄球菌能产生血浆凝固酶，又称为血浆凝固酶阳性葡萄球菌，也是致病性最强的葡萄球菌之一。临床上根据金黄色葡萄球菌对甲氧西林的敏感性分为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(mssa)以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)两大类。2023年最新发布的2022年chinet中国细菌耐药监测结果指出，在临床分离的339513株细菌中，革兰氏阳性分离菌按照分离株数前三分别为金黄色葡萄球菌(9.47％)、屎肠球菌(4.31％)和粪肠球菌(3.60％)；mrsa的检出率仍具有28.7％，耐药形势依然较为严重和普遍，且高于mssa；金黄色葡萄球菌作为临床分离常见的病原菌，可引起多种临床感染，从轻微的皮肤感染，骨关节炎、感染性心内膜炎，假体装置感染，甚至到严重致命的组织感染和败血症，威胁着大众的健康。

2、尽管目前抗革兰氏阳性菌可选的抗菌药物较多，但是近年来，由于抗生素的广泛应用以及新型抗菌药物的研发过程漫长艰难，耐药菌株日益增多，尤其是mrsa已成为感染的重要致病菌之一。虽然抗生素可通过抑制/杀死细菌控制感染，但是，也导致获得突变的耐药菌株存活并传播，耐药细菌传播速度远超过了新抗菌药物的研发速度，一旦细菌对顶级抗生素产生耐药性，会给临床上治疗感染带来了更严峻挑战。传统的抗生素的作用是杀菌和抑菌，主要机制是通过影响细胞壁合成、阻止细菌dna复制、抑制生长所需的蛋白质等控制细菌生长。所以开发新靶点、具有广谱抗菌活性的抗菌药物可为临床治疗上提供更多的选择，也有利于抗菌药物的进一步开发。

技术实现思路

1、针对以上技术问题，本发明公开了一种硫双二氯酚衍生物及其制备方法和应用，该硫双二氯酚衍生物具有高效的抗革兰氏阳性细菌生长和抑制金黄色葡萄球菌生物被膜形成的作用。

2、对此，本发明采用的技术方案为：

3、一种硫双二氯酚衍生物，其为如下化学结构式i-1～i-7中的任一种：

4、

5、此技术方案中，与硫双二氯酚相比，上述化学结构式i-1～i-7的硫双二氯酚衍生物具有更好的抗革兰氏阳性菌的效果，最低抑菌浓度大大降低。

6、本发明还公开了如上所述的硫双二氯酚衍生物的制备方法，包括如下步骤：

7、步骤s1，将硫双二氯酚或双-(2-羟基-5-氯苯基)硫醚，与k2co3加入到dmf或二氯甲烷溶剂中溶解，搅拌20min以上；然后滴加r3-x进行反应；其中，当x＝cl，r3＝coch3时，溶剂为二氯甲烷，反应温度为室温；其他的r3-x，则升温至55-65℃，反应4h以上；

8、步骤s2，对反应液进行tlc监测，反应结束冷却至室温，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品；

9、步骤s3，将得到的粗品采用柱层析法纯化，分离纯化得到硫双二氯酚衍生物。

10、其中，i-1、i-3、i-4和i-5对应的r3-x分别为brch2ch2oh、brch2ch2br、ch2ch＝ch2br、ch3i，i-2、i-6、i-7对应的r3-x为coch3br，反应后采用tlc监测洗脱分别得到。

11、进一步地，所述柱层析的洗脱条件为v(乙酸乙酯):v(石油醚)＝1:400～1:100。具体而言，采用tlc监测洗脱，直至产物被洗脱出来。

12、本发明公开了一种组合物，包括如上所述的硫双二氯酚衍生物和药用辅助剂。

13、作为本发明的进一步改进，所述药用辅助剂包括稀释剂、稳定剂、防腐剂中的至少一种。

14、本发明公开了如上所述的硫双二氯酚衍生物的应用，所述硫双二氯酚衍生物用于制备抗菌药物。

15、作为本发明的进一步改进，所述抗菌药物为抗革兰氏阳性菌的药物。

16、作为本发明的进一步改进，所述革兰氏阳性菌为金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌中的至少一种。

17、本发明公开了如上所述的硫双二氯酚衍生物用于制备抗菌剂的应用。

18、本发明公开了如上所述的硫双二氯酚衍生物用于制备抗菌涂料的应用。

19、本发明公开了如上所述的硫双二氯酚衍生物用于制备消毒剂的应用。

20、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

21、本发明的技术方案公开了的硫双二氯酚衍生物具有对包括金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、表皮葡萄球菌等革兰氏阳性菌等临床分离株表现出更好的抑菌活性和抑制金黄色葡萄球菌生物被膜形成的作用，相比于硫双二氯酚以及其他硫双二氯酚衍生物，本发明的硫双二氯酚衍生物具有更低的抑菌浓度，具有更好的抗菌效果，在临床抗细菌感染治疗中具有潜在应用价值。

技术特征：

1.一种硫双二氯酚衍生物，其特征在于：其为如下化学结构式i-1～i-7中的任一种：

2.如权利要求1所述的硫双二氯酚衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

3.一种组合物，其特征在于：包括如权利要求1所述的硫双二氯酚衍生物和药用辅助剂。

4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述药用辅助剂包括稀释剂、稳定剂、防腐剂中的至少一种。

5.如权利要求1所述的硫双二氯酚衍生物的应用，其特征在于：所述硫双二氯酚衍生物用于制备抗菌药物。

6.根据权利要求5所述的硫双二氯酚衍生物的应用，其特征在于：所述抗菌药物为抗革兰氏阳性菌的药物。

7.根据权利要求6所述的硫双二氯酚衍生物的应用，其特征在于：所述革兰氏阳性菌为金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌中的至少一种。

8.如权利要求1所述的硫双二氯酚衍生物用于制备抗菌剂的应用。

9.如权利要求1所述的硫双二氯酚衍生物用于制备抗菌涂料的应用。

10.如权利要求1所述的硫双二氯酚衍生物用于制备消毒剂的应用。

技术总结
本发明提供了一种硫双二氯酚衍生物及其制备方法和应用，所述硫双二氯酚衍生物为化学结构式I‑1～I‑7中的任一种。本发明的技术方案公开了的硫双二氯酚衍生物具有对包括金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、表皮葡萄球菌等革兰氏阳性菌等临床分离株表现出更好的抑菌活性和抑制金黄色葡萄球菌生物被膜形成的作用，相比于硫双二氯酚以及其他硫双二氯酚衍生物，本发明的硫双二氯酚衍生物具有更低的抑菌浓度，具有更好的抗菌效果，在临床抗细菌感染治疗中具有潜在应用价值。

技术研发人员：余治健,韩世清,李葱葱,孟清音,范柯维,温泽文,郑金鑫,胥志超
受保护的技术使用者：华中科技大学协和深圳医院
技术研发日：
技术公布日：2024/8/1