靶向LPA基因的RNAi剂及其用途的制作方法

本披露涉及靶向lpa基因的rnai剂及其用途，更特别地，涉及包括与lpa mrna序列具有序列互补性的反义链和与该反义链具有序列互补性的有义链的rnai剂，以及包括该rnai剂的用于预防或治疗心血管疾病的药物组合物。

背景技术：

1、近年来，由于生活环境的变化以及经常食用肉类、快餐和方便食品的西化饮食习惯导致的动物源性食品的摄入量不断增加，心血管疾病的发病率日益增加。据世界卫生组织(who)称，心血管疾病是全球发病率和死亡率的主要原因，据报道，2019年全球大约有890万人由于心血管疾病而死亡。心血管疾病是指循环系统(如心脏和血管)的疾病，而动脉硬化被认为是其直接和主要原因。动脉硬化是一种胆固醇或甘油三酯在血管中积聚，使血管变窄、硬化、阻塞的疾病，目前尚无确定的方法可以减少或消除上述症状。当前，当已经存在动脉粥样硬化时，重点是防止进一步进展或预防由于动脉粥样硬化导致的死亡或并发症，而在尚未发生动脉粥样硬化的情况下，会采用通过控制或去除动脉粥样硬化风险因素来预防的方法。

2、同时，lpa或lp(a)(脂蛋白(a))主要在肝组织中表达，并且已知是与心血管疾病发生相关的遗传风险因素之一。欧洲心脏病学会(esc)和动脉粥样硬化学会(eas)建议一生中至少测量一次lpa，以确定心血管疾病风险。此外，已确定180mg/dl或更高的遗传高水平lpa具有与杂合子家族性高胆固醇血症相似的心血管疾病风险，并建议治疗目标为低于50mg/dl。也就是说，降低lpa的疗法可用于治疗疾病，如卒中、动脉粥样硬化、血栓形成和心血管疾病(如冠心病和主动脉瓣狭窄)。然而，由于lpa水平因饮食、运动或其他生命周期变化带来的可变性非常有限，因此需要一种能够控制lpa基因表达水平的新技术。

3、相应地，作为开发用于治疗心血管疾病的新药的深入研究努力的结果，本发明诸位发明人开发了能够特异性抑制lpa mrna表达(通过与lpa mrna结合)的rnai剂，从而完成了本披露。

技术实现思路

1、本披露的目的是提供特异性抑制lpa表达的rnai剂。

2、本披露的另一目的是提供用于预防或治疗心血管疾病的药物组合物(包括rnai剂)，或预防或治疗心血管疾病的方法(包括向受试者施用该药物组合物)。

3、为实现上述目的，一方面提供了rnai剂，其包括：与lpa mrna序列具有序列互补性且长度为19nt至21nt的反义链；以及与该反义链具有序列互补性且长度为15nt至17nt的有义链，其中该反义链的5'端和该有义链的3'端形成平端。

4、另一方面提供了包括rnai剂作为活性成分的药物组合物，用于预防或治疗心血管疾病。

5、又另一方面提供了预防或治疗心血管疾病的方法，该方法包括向受试者施用该rnai剂。

6、又另一方面提供了该rnai剂用于制造用于预防或治疗心血管疾病的药物产品的用途。

技术特征：

1.一种rnai剂，其包含：与lpa(脂蛋白(a))mrna序列具有序列互补性且长度为19nt至21nt的反义链；以及与该反义链具有序列互补性且长度为15nt至17nt的有义链，其中该反义链的5'端和该有义链的3'端形成平端。

2.如权利要求1所述的rnai剂，其中该有义链具有选自表1、表2、表3、表4、表5、表6、表7、表8和表9中列出的有义链序列的序列。

3.如权利要求1所述的rnai剂，其中该有义链是选自以下的任一种：seq id no:11、seqid no:13、seq id no:31、seq id no:35、seq id no:39、seq id no:47、seq id no:51、seqid no:53、seq id no:63、seq id no:65、seq id no:67、seq id no:71、seq id no:77、seqid no:79、seq id no:83、seq id no:85、seq id no:87、seq id no:103、seq id no:123、seq id no:125、seq id no:127、seq id no:183、seq id no:215、seq id no:339、seq idno:341、seq id no:373、seq id no:375、seq id no:471、seq id no:477、seq id no:495、seq id no:701、seq id no:709、seq id no:711、seq id no:713、seq id no:715、seq idno:735、seq id no:737、seq id no:739、seq id no:743和seq id no:775。

4.如权利要求1所述的rnai剂，其中该有义链是选自以下的任一种：seq id no:11、seqid no:13、seq id no:63、seq id no:65、seq id no:67、seq id no:71、seq id no:85、seqid no:123、seq id no:127、seq id no:183、seq id no:215、seq id no:339、seq id no:341、seq id no:373、和seq id no:737；并且优选地，该有义链是选自以下的任一种：seqid no:11、seq id no:13、seq id no:65、seq id no:123和seq id no:183。

5.如权利要求1所述的rnai剂，其中该反义链具有选自表1、表2、表3、表4、表5、表6、表7、表8和表9中列出的反义链序列的序列。

6.如权利要求1所述的rnai剂，其中该反义链是选自以下的任一种：seq id no:12、seqid no:14、seq id no:32、seq id no:36、seq id no:40、seq id no:48、seq id no:52、seqid no:54、seq id no:64、seq id no:66、seq id no:68、seq id no:72、seq id no:78、seqid no:80、seq id no:84、seq id no:86、seq id no:88、seq id no:104、seq id no:124、seq id no:126、seq id no:128、seq id no:184、seq id no:216、seq id no:340、seq idno:342、seq id no:374、seq id no:376、seq id no:472、seq id no:478、seq id no:496、seq id no:702、seq id no:710、seq id no:712、seq id no:714、seq id no:716、seq idno:736、seq id no:738、seq id no:740、seq id no:744和seq id no:776。

7.如权利要求1所述的rnai剂，其中该反义链是选自以下的任一种：seq id no:12、seqid no:14、seq id no:64、seq id no:66、seq id no:68、seq id no:72、seq id no:86、seqid no:124、seq id no:128、seq id no:184、seq id no:216、seq id no:340、seq id no:342、seq id no:374、和seq id no:738；并且优选地，该反义链是选自以下的任一种：seqid no:12、seq id no:14、seq id no:66、seq id no:124和seq id no:184；更优选地，所述rnai剂具有如seq id no:65所示的有义链以及如seq id no:66所示的反义链；所述rnai剂具有如seq id no:123所示的有义链以及如seq id no:124所示的反义链；或者所述rnai剂具有如seq id no:183所示的有义链以及如seq id no:184所示的反义链。

8.如权利要求1所述的rnai剂，其中该有义链的3'端与n-乙酰半乳糖胺(galnac)衍生物结合。

9.如权利要求1所述的rnai剂，其中该有义链或该反义链包含至少一种化学修饰。

10.如权利要求9所述的rnai剂，其中该有义链包含选自以下的至少一种化学修饰：

11.如权利要求9所述的rnai剂，其中该反义链包含选自以下的至少一种化学修饰：

12.如权利要求9所述的rnai剂，其包含选自以下的至少一种修饰：

13.如权利要求1-12中任一项所述的rnai剂，其中在该反义链中，从5’至3’，2、14、16位被2’-氟修饰，5和7位是脱氧核苷，并且其余位置被2’-ome修饰，该3’端有六个硫代磷酸酯键，该5’端有一个5’(e)-乙烯基膦酸酯核苷酸；在该有义链中，从5’至3’，2、4、5、6位被2’-氟修饰，任选地该3'端有一个与n-乙酰半乳糖胺(galnac)衍生物连接的核苷酸。

14.如权利要求13所述的rnai剂，其中在该有义链中，从5’至3’：2、4、5、6、14和16位被2’-氟修饰，并且其余位置被2’-ome修饰；或2、4、5、6和12位被2’-氟修饰，并且其余位置被2’-ome修饰。

15.如权利要求9所述的rnai剂，其中该有义链具有选自表15中列出的有义链序列的序列。

16.如权利要求9所述的rnai剂，其中该反义链具有选自表15中列出的反义链序列的序列，优选地，所述rnai剂选自表15中galnac-asirna缀合物。

17.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1至16中任一项所述的rnai剂作为活性成分及药学上可接受的载体。

18.如权利要求1至16中任一项所述的rnai剂或权利要求17所述的药物组合物在制造用于预防或治疗心血管疾病的药物产品的用途。

19.如权利要求18所述的用途，其中该心血管疾病选自：伯格氏病、外周动脉疾病、冠状动脉疾病、代谢综合征、急性冠脉综合征、主动脉瓣狭窄、心肌梗死、主动脉瓣反流、主动脉夹层、视网膜动脉阻塞、脑血管疾病、肠系膜缺血、肠系膜上动脉阻塞、肾动脉狭窄、稳定/不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、杂合子或纯合子家族性高胆固醇血症、高β脂蛋白血症、脑血管动脉粥样硬化和静脉栓塞形成。

技术总结
提供了靶向脂蛋白(a)(LPA)基因的RNAi剂及其用途，更特别地，提供了包括与LPA mRNA序列具有序列互补性的反义链和与该反义链具有序列互补性的有义链的RNAi剂，以及包括该RNAi剂的、用于预防或治疗心血管疾病的药物组合物。

技术研发人员：朴峻贤,崔正容
受保护的技术使用者：翰森（上海）健康科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/10/17