一种制备2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶的方法与流程

本发明涉及药物合成，尤其涉及一种制备2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶的方法。

背景技术：

1、许多已上市的药物都具有叶酸类似物结构，如依达曲沙、氨基蝶呤和甲氨蝶呤等。依达曲沙是甲氨蝶呤类似物，是一种抗叶酸抗代谢药，可用于非小细胞肺癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤和头颈癌的研究。氨基蝶呤可用于治疗牛皮癣皮肤病，也可用于治疗急性、亚急性儿童白血病。甲氨蝶呤可用于治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、各类急性白血病、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、消化道癌、宫颈癌及恶性淋巴瘤等。

2、

3、由于叶酸类似物结构在药物中有广泛应用，对此类化合物的合成已有较多的研究。但目前使用的方法都采用一种合成策略，即先合成蝶啶环部分，再与含氨基的侧链缩合。其2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶就是制备叶酸类似物结构药物得关键中间体。

4、国际专利wo2010/1109007公开了一种制备2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶的方法，其合成路线如下：

5、

6、以化合物2,4,5,6-四氨基嘧啶硫酸盐(化合物1)为起始原料，在加热条件下与二水氯化钡反应制成2,4,5,6-四氨基嘧啶盐酸盐(化合物2)，然后在乙酸钠溶液中，与1,3-二羟基丙酮反应24h关环得到2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶(化合物3)。但乙酸钠用量特别大，其摩尔投料比是2,4,5,6-四氨基嘧啶硫酸盐(化合物1)的60倍，反应时间为24h，总收率只有54％，计算物料成本为2300元/kg。反应过程中有大量废水生成，造成环境污染。

技术实现思路

1、为解决上述问题，本发明提供了一种制备2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶的方法。本发明创新性的在反应液中加入了氧化剂，该方法转化率高，生成杂质少，操作简便，物料成本显著降低。

2、本发明提供了一种制备2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶的方法，所述方法包括以下步骤：

3、得到2,4,5,6-四氨基嘧啶盐酸盐水溶液；

4、将乙酸钠、半胱氨酸盐酸盐和1,3-二羟基丙酮溶于水中，得到混合溶液；

5、将所述混合溶液加入所述2,4,5,6-四氨基嘧啶盐酸盐水溶液中，调节ph为酸性后加入过氧化氢进行催化反应，反应结束后进行纯化后处理，得到所述2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶。

6、进一步地，得到2,4,5,6-四氨基嘧啶盐酸盐水溶液的步骤包括以下过程：

7、将2,4,5,6-四氨基嘧啶硫酸盐与二水氯化钡加入水中进行加热反应，得到2,4,5,6-四氨基嘧啶盐酸盐的水溶液。

8、进一步地，所述1,3-二羟基丙酮、所述乙酸钠与所述2,4,5,6-四氨基嘧啶硫酸盐的摩尔比为(1-5):(1-10):1。

9、进一步地，所述1,3-二羟基丙酮、所述乙酸钠与所述2,4,5,6-四氨基嘧啶硫酸盐的摩尔比为(2-5):(1-5):1。

10、进一步地，所述1,3-二羟基丙酮、所述乙酸钠与所述2,4,5,6-四氨基嘧啶硫酸盐的摩尔比为3:1:1。

11、进一步地，进行所述催化反应时，反应液ph为1.7-5.4。

12、进一步地，所述催化反应的条件参数包括：温度为室温，时间为6～8h。

13、进一步地，以质量分数计，所述过氧化氢的浓度为30％；所述过氧化氢和所述2,4,5,6-四氨基嘧啶硫酸盐的摩尔比为(0.5-2.0):1。

14、进一步地，反应结束后进行纯化后处理的步骤包括以下过程：

15、反应结束后调节体系ph为7-8，降温至0-5℃析晶。

16、进一步地，所述加热反应的条件参数包括：温度为85～95℃，时间为25～35min。

17、本发明实施例提供的上述技术方案与现有技术相比至少具有如下优点：

18、本发明实施例提供了一种制备2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶的方法，本发明通过调节反应液ph，加入氧化剂提高了反应的转化率，缩短了反应时间，并显著降低了乙酸钠用量，从而减少了溶剂用量和废水的生成，显著降低了生产成本，为制备2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶提供了一种新的思路。

技术特征：

1.一种制备2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶的方法，其特征在于，得到2,4,5,6-四氨基嘧啶盐酸盐水溶液的步骤包括以下过程：

3.根据权利要求2所述的制备2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶的方法，其特征在于，所述1,3-二羟基丙酮、所述乙酸钠与所述2,4,5,6-四氨基嘧啶硫酸盐的摩尔比为(1-5):(1-10):1。

4.根据权利要求2所述的制备2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶的方法，其特征在于，所述1,3-二羟基丙酮、所述乙酸钠与所述2,4,5,6-四氨基嘧啶硫酸盐的摩尔比为(2-5):(1-5):1。

5.根据权利要求2所述的制备2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶的方法，其特征在于，所述1,3-二羟基丙酮、所述乙酸钠与所述2,4,5,6-四氨基嘧啶硫酸盐的摩尔比为3:1:1。

6.根据权利要求2所述的制备2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶的方法，其特征在于，进行所述催化反应时，反应液ph为1.7-5.4。

7.根据权利要求2所述的制备2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶的方法，其特征在于，所述催化反应的条件参数包括：温度为室温，时间为6～8h。

8.根据权利要求2所述的制备2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶的方法，其特征在于，以质量分数计，所述过氧化氢的浓度为30％；所述过氧化氢和所述2,4,5,6-四氨基嘧啶硫酸盐的摩尔比为(0.5-2.0):1。

9.根据权利要求2所述的制备2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶的方法，其特征在于，反应结束后进行纯化后处理的步骤包括以下过程：

10.根据权利要求2所述的制备2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶的方法，其特征在于，所述加热反应的条件参数包括：温度为85～95℃，时间为25～35min。

技术总结
本发明涉及一种制备2,4‑二氨基‑6‑羟甲基蝶啶的方法，涉及药物合成技术领域，所述方法包括以下步骤：得到2,4,5,6‑四氨基嘧啶盐酸盐水溶液；将乙酸钠、半胱氨酸盐酸盐和1,3‑二羟基丙酮溶于水中，得到混合溶液；将所述混合溶液加入所述2,4,5,6‑四氨基嘧啶盐酸盐水溶液中，调节pH为酸性后加入过氧化氢进行催化反应，反应结束后进行纯化后处理，得到所述2,4‑二氨基‑6‑羟甲基蝶啶。本发明通过调节反应液pH，加入氧化剂提高了反应的转化率，缩短了反应时间，并显著降低了乙酸钠用量，从而减少了溶剂用量和废水的生成，显著降低了生产成本，为制备2,4‑二氨基‑6‑羟甲基蝶啶提供了一种新的思路。

技术研发人员：刘恒,邵波,李松蔓,李豪,李友强
受保护的技术使用者：四川灵生益制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/6/18