TRMT6/TRMT61A及其结合抑制剂在治疗卵巢癌中的应用

本发明涉及生物医药，具体涉及trmt6/trmt61a及其结合抑制剂在治疗卵巢癌中的应用。

背景技术：

1、卵巢癌(ovarian cancer)是女性生殖系统中死亡率很高的恶性肿瘤。2023年全球癌症统计中心结果显示：卵巢癌居女性生殖系统肿瘤第二位。在标准的肿瘤细胞减灭术及铂类联合紫杉醇化疗的晚期卵巢癌患者中，有80％左右会复发，卵巢癌患者的5年生存率低于50％。因此，进一步探索卵巢癌的发病机制、寻找新的诊断及治疗靶点意义重大。

2、rna的转录后修饰在调节其生物学行为和功能中有着非常重要的作用。以rna修饰调控蛋白为靶点的小分子抑制剂或激动剂是治疗疾病，尤其是癌症治疗的很有潜力的候选药物。

3、最近对m6a调控蛋白的研究促使人们开发出了针对它们的小分子化合物。针对m6a去甲基化酶fto的一系列小分子抑制剂已被开发和优化，并在多个癌症模型中显示出治疗潜力。另一个分子stm2457被确定为m6a甲基转移酶mettl3的强效选择性口服抑制剂，可延缓急性髓性白血病的进展。然而，针对m1a修饰的小分子抑制剂的开发相对有限。trmt6/trmt61a(甲基转移酶复合物)作为唯一已知的rnam1a修饰的“writer”复合物，二者的结合是一个很有潜力的疾病治疗靶点。据报道，trmt6/trmt61a结合抑制剂thiram已在肝癌中显示出抗癌效果。但由于肿瘤的异质性和特定的肿瘤发病机制，thiram在癌症的靶向治疗中仍存在局限性。关于thiram与trmt6/trmt61a的相互作用及其对rnam1a修饰的抑制作用仍有待进一步验证。

4、m1a修饰是指在rna腺苷酸含氮碱基的第一位氮原子上发生的可逆的甲基化学修饰，在rna分子代谢、正常生理功能及疾病中发挥重要的调控作用。在生理条件下，m1a是带正电荷，可影响rna的局部结构或蛋白质与rna相互作用。m1a的甲基位于沃森-克里克碱基配的内侧面，可以阻断其与胸腺嘧啶核苷或尿苷的正常碱基配对。trmt6/trmt61a是一种由催化亚基trmt61a和结合亚基trmt6组成的甲基转移酶复合物，可以特异性识别mrna的5’utr序列中符合“guucra”基序的m1a位点，催化形成m1a。越来越多的证据表明，trmt6/trmt61a介导的rnam1a修饰与癌症的发生和发展关系密切。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对上述问题，提供trmt6/trmt61a及其结合抑制剂在治疗卵巢癌中的应用。

2、本发明为了实现其目的，采用的技术方案是：

3、本发明的第一方面提供了trmt6/trmt61a作为靶标在筛选治疗卵巢癌的药物中的应用。

4、在上述应用技术方案中，所述药物抑制trmt6/trmt61a的结合。

5、所述药物抑制trna的m1a修饰，进而减缓或阻止卵巢癌的恶性进展。

6、本发明的第二方面提供了trmt6/trmt61a结合抑制剂在制备治疗卵巢癌的药物中的应用。

7、在上述应用技术方案中，所述药物抑制trmt6/trmt61a的结合，抑制trna的m1a修饰，进而减缓或阻止卵巢癌的恶性进展。

8、在上述应用技术方案中，所述结合抑制剂包括shrna和小分子化合物。

9、在上述应用技术方案中，所述shrna包括trmt6的shrna和trmt61a的shrna；shrna包括正义链和反义链；

10、trmt6的shrna选自trmt6-f1/trmt6-r1、trmt6-f2/trmt6-r2；

11、trmt61a的shrna选自trmt61a-f1/trmt61a-r1、trmt61a-f2/trmt61a-r2；shrna的正义链和反义链的序列如下：

12、

13、

14、优选地，在上述应用技术方案中，所述小分子化合物为硫柳汞。

15、本发明的第三方面提供了检测生物标志物trmt6/trmt61a表达的试剂在制备用于对卵巢癌对象进行诊断或预后的产品中的应用。

16、所述诊断的方法包括：从疑似患有卵巢癌的对象中获得测试样品，确定所述测试样品中trmt6/trmt61a的表达水平，如果较正常对照trmt6/trmt61a高表达，提示对象为卵巢癌患者；

17、所述预后的方法包括：从患有卵巢癌的对象中获得测试样品，确定所述测试样品中trmt6/trmt61a的表达水平，分析表达水平产生风险评分，所述风险评分用于提供对象的肿瘤分级、分期及预后，trmt6/trmt61a高表达患者预后更差，且总生存期、无进展生存期均显著缩短。

18、本发明的有益效果是：

19、本发明研究证实，trmt6/trmt61a在卵巢癌患者中高表达且与患者的不良预后相关。trmt6/trmt61a通过促进trna的m1a修饰调控卵巢癌细胞的翻译最终促进卵巢癌的恶性进展，本发明研究明确了trmt6/trmt61a在卵巢癌中的促癌作用。通过抑制trmt6/trmt61a介导的rnam1a修饰能够抑制卵巢癌的恶性进展。同时，我们的研究证明小分子化合物硫柳汞(thimerosal)是一种靶向trmt6/trmt61a结合的抑制剂，能够抑制卵巢癌的恶性进展。本发明为卵巢癌的治疗提供新的靶标和治疗策略。

技术特征：

1.trmt6/trmt61a作为靶标在筛选治疗卵巢癌的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物抑制trmt6/trmt61a的结合。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述药物抑制trna的m1a修饰，进而减缓或阻止卵巢癌的恶性进展。

4.trmt6/trmt61a结合抑制剂在制备治疗卵巢癌的药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述药物抑制trmt6/trmt61a的结合，抑制trna的m1a修饰，进而减缓或阻止卵巢癌的恶性进展。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述结合抑制剂包括shrna和小分子化合物。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述shrna包括trmt6的shrna和trmt61a的shrna；shrna包括正义链和反义链；

8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述小分子化合物为硫柳汞。

9.检测生物标志物trmt6/trmt61a表达的试剂在制备用于对卵巢癌对象进行诊断或预后的产品中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：

技术总结
本发明公开了TRMT6/TRMT61A作为靶标在筛选治疗卵巢癌的药物中的应用，TRMT6/TRMT61A结合抑制剂在制备治疗卵巢癌的药物中的应用，以及检测生物标志物TRMT6/TRMT61A表达的试剂在制备用于对卵巢癌对象进行诊断或预后的产品中的应用。本发明研究明确了TRMT6/TRMT61A在卵巢癌中的促癌作用，通过抑制TRMT6/TRMT61A介导的RNAm1A修饰能够抑制卵巢癌的恶性进展；同时，我们的研究证明小分子化合物硫柳汞是一种靶向TRMT6/TRMT61A结合的抑制剂，能够抑制卵巢癌的恶性进展。本发明为卵巢癌的治疗提供新的靶标和治疗策略。

技术研发人员：易萍,刘涛,秦丰江
受保护的技术使用者：重庆医科大学附属第三医院（捷尔医院）
技术研发日：
技术公布日：2024/7/18