一种布立西坦异构体及其制备方法和应用与流程

本申请涉及一种化学药物，尤其涉及一种布立西坦异构体及其制备方法和应用。

背景技术：

1、布立西坦作为第三代抗癫痫药物，在治疗16岁以上青年及成人癫痫方面发挥着重要作用。与上一代抗癫痫药物左乙拉西坦相比，布立西坦具有更高的亲和力，使用剂量更低。布立西坦分子结构包含3个立体异构体，其中合成过程中可能会残留a和b异构体杂质，因此控制这些杂质是非常重要的。

2、

3、在布立西坦的生产过程中，合成方法对于获取高纯度产品至关重要。目前专利cn109593055a提出了合成a异构体的方法，虽然条件温和，但存在催化加氢的风险，对设备要求高，有爆炸风险，不适合大规模生产。此外，该路线只能合成一种异构体，缺乏多样性。

技术实现思路

1、本申请的目的在于提供一种布立西坦异构体及其制备方法和应用，以至少解决相关技术中如何在制备成本、安全、高效的情况下同时合成两种布立西坦异构体，以提高产品的多样性和质量控制的问题。

2、本申请第一方面提供一种布立西坦异构体的合成方法，所述方法至少包括以下步骤：

3、s1、布立西坦中间体i经有机碱拆分得到化合物ii；

4、s2、所述化合物ii在无机碱和次氯酸钠作用下发生霍夫曼降解反应得到化合物iii；

5、s3、所述化合物iii发生环化反应得到化合物iv；

6、s4、所述化合物iv与2-溴丁酸甲酯反应得到化合物v；

7、s5、所述化合物v经过氨酯交换反应得到化合物vi；

8、s6、所述化合物vi经有机碱拆分得到布立西坦异构体a、b；

9、具体结构式如下：

10、

11、在一个实施例中，所述s1中的有机碱选自s-苯乙胺、r-苯乙胺、奎宁碱中的一种或两种以上的混合物；

12、所述布立西坦中间体i与所述s1中的有机碱的摩尔比为1:0.5-1.2。

13、可选地，所述布立西坦中间体i与所述s1中的有机碱的摩尔比为1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.1、1:1.2中的任意值或任意两者之间的范围值。

14、在一个实施例中，所述s2中所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或两种以上的混合物；

15、所述无机碱分批加入，所述化合物ii与每批所述无机碱的摩尔比为1:1-2。

16、可选地，所述化合物ii与每批所述无机碱的摩尔比为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2中的任意值或任意两者之间的范围值。

17、优先地，所述化合物ii与第一批所述无机碱的摩尔比为1:1-1.2。

18、优先地，所述化合物ii与第二批所述无机碱的摩尔比为1:1.5-2。

19、在一个实施例中，所述s4中所述化合物iv与2-溴丁酸甲酯反应得到化合物v，包括：

20、向含有反应溶剂和甲醇钠的反应容器中滴加所述化合物iv，滴毕后，保温活化，减压条件下蒸馏出所述反应溶剂的1/2-1/5；

21、可选地，减压条件下蒸馏出所述反应溶剂的1/2、1/3、1/4、1/5中的任意值或任意两者之间的范围值。

22、待蒸馏完毕后，向所述反应容器中滴加所述2-溴丁酸甲酯，滴毕，搅拌反应完全，淬灭反应，静置分层，减压浓缩得到油状物，其中，所述淬灭反应为向所述反应容器中加水淬灭；

23、向所述油状物中加入正庚烷和氯化钠溶液，搅拌反应静置分层，减压浓缩得到所述化合物v。

24、在一个实施例中，所述甲苯与所述化合物iv的体积质量比为10-20l/kg。

25、可选地，所述甲苯与所述化合物iv的体积质量比为10l/kg、11l/kg、12l/kg、13l/kg、14l/kg、15l/kg、16l/kg、17l/kg、18l/kg、19l/kg、20l/kg中的任意值或任意两者之间的范围值。

26、优选地，所述甲苯与所述化合物iv的体积质量比为15-20l/kg。

27、在一个实施例中，所述s5中的反应温度为20-60℃。

28、可选地，所述s5中的反应温度为20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃中的任意值或任意两者之间的范围值。

29、在一个实施例中，所述s6中的有机碱选自d-樟脑酸、l-酒石酸、d-酒石酸中的一种或两种以上的混合物；

30、所述化合物vi与所述s6中的有机碱的摩尔比为1:0.3-0.8。

31、可选地，所述化合物vi与所述s6中的有机碱的摩尔比为1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8中的任意值或任意两者之间的范围值。

32、在一个实施例中，所述s1中的反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种或两种以上的混合物；

33、所述s3中的反应溶剂选自四氢呋喃、三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯中的一种或两种以上的混合物；

34、所述s4中的反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯中的一种或两种以上的混合物。

35、本申请第二方面提供一种布立西坦异构体，所述布立西坦异构体根据上述所述的合成方法制备得到。

36、本申请第三方面提供一种布立西坦异构体的应用，上述所述的合成方法合成的布立西坦异构体或上述所述的布立西坦异构体作为对照品在布立西坦生产工艺中对布立西坦异构体进行杂质分析的应用。

37、本申请实施例提供的一种布立西坦异构体及其制备方法和应用至少具有以下技术效果。

38、通过布立西坦中间体i经有机碱拆分得到化合物ii；所述化合物ii在无机碱和次氯酸钠作用下发生霍夫曼降解反应得到化合物iii；所述化合物iii发生环化反应得到化合物iv；所述化合物iv与2-溴丁酸甲酯反应得到化合物v；所述化合物v经过氨酯交换反应得到化合物vi；所述化合物vi经有机碱拆分得到布立西坦异构体a、b。本申请采用常规化学合成法，同时制备两种高纯度的布立西坦异构体。该方法操作简便，原料成本低，条件温和。避免使用特殊设备和手性柱分离，显著降低了制备成本，同时确保安全性和高效性。通过这种方法，可以有效解决在制备过程中如何同时合成两种布瓦西坦异构体的问题，从而提高产品的多样性和质量控制水平。

39、本申请的一个或多个实施例的细节在以下附图和描述中提出，以使本申请的其他特征、目的和优点更加简明易懂。

技术特征：

1.一种布立西坦异构体的合成方法，其特征在于，所述方法至少包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述s1中的有机碱选自s-苯乙胺、r-苯乙胺、奎宁碱中的一种或两种以上的混合物；

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述s2中所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或两种以上的混合物；

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述s4中所述化合物iv与2-溴丁酸甲酯反应得到化合物v，包括：

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂与所述化合物iv的体积质量比为10-20l/kg。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述s5中的反应温度为20-60℃。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述s6中的有机碱选自d-樟脑酸、l-酒石酸、d-酒石酸中的一种或两种以上的混合物；

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述s1中的反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种或两种以上的混合物；

9.一种布立西坦异构体，其特征在于，所述布立西坦异构体根据权利要求1-8任一项所述的合成方法制备得到。

10.一种布立西坦异构体的应用，其特征在于，权利要求1-8任一项所述的合成方法合成的布立西坦异构体或权利要求9所述的布立西坦异构体作为对照品在布立西坦生产工艺中对布立西坦异构体进行杂质分析的应用。

技术总结
本发明公开了一种布立西坦异构体及其制备方法和应用，通过布立西坦中间体I经有机碱拆分得到化合物II；所述化合物II在无机碱和次氯酸钠作用下发生霍夫曼降解反应化合物III；所述化合物III发生环化反应得到化合物IV；所述化合物IV与2‑溴丁酸甲酯反应得到化合物V；所述化合物V经过氨酯交换反应得到化合物VI；所述化合物VI经有机碱拆分得到布立西坦异构体a、b。本申请采用常规化学合成法，同时制备两种高纯度的布瓦西坦异构体。该方法操作简便，原料成本低，条件温和。避免使用特殊设备和手性柱分离，显著降低了制备成本，有效解决在制备过程中如何同时合成两种布瓦西坦异构体的问题，从而提高产品的多样性和质量控制水平。

技术研发人员：陈鹏,陈德宝,何彩霞,陈亮,韩迎春
受保护的技术使用者：杭州新博思生物医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/2