一种1-(2-吡啶基)哌嗪的制备方法与流程

本发明属于化学合成，具体涉及一种1-(2-吡啶基)哌嗪的制备方法。

背景技术：

1、1-(2-吡啶基)哌嗪是一种重要的医药中间体，该化合物可以合成芳杂环缩氨硫脲类化合物，并表现出显著的生理活性，即对体外癌株以及对动物体内有很好的抗肿瘤活性。

2、文献[tetrahedron,2002,vol.58,#34,p.6913-6924]报道1.2eq氢化钠/2eq哌嗪/0.3eq 2,2-联吡啶/0.2eq叔戊醇在四氢呋喃中，加入0.1当量ni(oac)265℃反应2小时；随后加入1eq 2-氯吡啶与0.2eq苯乙烯的四氢呋喃溶液在65℃镍催化下胺化反应，后处理柱层析得到1-(2-吡啶基)哌嗪，收率63-78％。

3、文献[organic letters,2016,vol.18,#20,p.5272-5275]报道2-溴吡啶、无水哌嗪、三-(二亚苄基丙酮)二钯、ruphos、碱用叔丁醇钠，在1,4-二氧六环中发生buchwald反应得到1-(2-吡啶基)哌嗪，收率高达94％，但用到价格高昂的pd催化剂和配体，经济性不大。反应路线如下：

4、

5、文献[journal oforganic chemistry,1953,vol.18,p.1484,1487]报道，将2-溴吡啶、2当量的哌嗪、碳酸钠和正戊醇回流反应，后处理再通过蒸馏得到1-(2-吡啶基)哌嗪，收率约40％，该反应路线简单，但精馏温度在160℃，温度太高，对设备要求高，反应路线如下：

6、

7、已披露的合成方法有的需要催化剂进行偶联反应，成本相对高；有的需要高温反应及高温蒸馏，对设备要求高。为此，本发明需要开发一种生产成本低，后处理简单，对设备要求低的制备方法尤为重要。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种1-(2-吡啶基)哌嗪的合成路线及制备方法以克服现有技术存在的不足。采用两步法进行，将2-羟基吡啶与n-boc-哌嗪进行mitsunobu反应，得到1-boc-4-(2-吡啶基)-哌嗪；接着1-boc-4-(2-吡啶基)-哌嗪脱boc保护，随后调节ph碱性制备得到1-(2-吡啶基)哌嗪。本发明的方法避免了通过偶联反应及后处理精馏、柱层析等繁琐操作，反应条件温和，易于进行工业化生产。

2、本发明采用以下技术方案来解决上述技术问题：一种1-(2-吡啶基)哌嗪的制备方法，包括以下步骤：

3、a)：氮气保护下，2-羟基吡啶、n-boc-哌嗪、三苯基膦、偶氮二甲酸二酯和有机溶剂混合，发生mitsunobu反应得到1-boc-4-(2-吡啶基)-哌嗪；

4、b)：1-boc-4-(2-吡啶基)-哌嗪与二氯甲烷混合，加入酸，脱boc保护，随后后处理调节ph碱性得到1-(2-吡啶基)哌嗪。

5、反应路线表示如下：

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7、上述制备方法中，各工艺步骤的具体工艺条件如下:

8、步骤a)中：所述有机溶剂选自二氯甲烷或四氢呋喃；所述偶氮二甲酸二酯选自dead或diad；所述2-羟基吡啶、n-boc-哌嗪、三苯基膦、偶氮二甲酸二酯摩尔比例为1.01-1.05：1：1.2-1.3：1.2-1.3。

9、典型反应操作为：氮气保护下，反应瓶内依次加入2-羟基吡啶、n-boc-哌嗪、三苯基膦和有机溶剂，控制温度20-25℃，滴加偶氮二甲酸二酯，反应6-8小时后，tlc检测原料几乎无剩余，加入饱和氯化铵溶液淬灭，静置分层，当用二氯甲烷作为溶剂时，分出在有机相浓缩至剩余3v，过滤，可过滤掉较多三苯基氧膦，滤液直接用于下一步；当用无水四氢呋喃作为溶剂时，分出有机相加入氯化锌，氯化锌与三苯基氧膦反应析出，过滤，滤液浓缩至不流液，加入二氯甲烷替换，直接用于下一步。

10、步骤b)中：所述酸选自氯化氢或三氟乙酸；所述1-boc-4-(2-吡啶基)-哌嗪与酸摩尔比为1：3.5-10.0。其中酸应用氯化氢时，1-boc-4-(2-吡啶基)-哌嗪与氯化氢摩尔比为1：5-10。当酸应用三氟乙酸时，1-boc-4-(2-吡啶基)-哌嗪与三氟乙酸摩尔比为1：3.5。

11、典型反应操作为：反应瓶内依次加入步骤a产物1-boc-4-(2-吡啶基)-哌嗪的二氯甲烷溶液，加入二氯甲烷至8-10v体积，降温至0℃通入氯化氢气体脱boc保护或滴加三氟乙酸回流脱boc保护，tlc检测原料几乎无剩余，加入水3v，分层，分去有机相，水相用二氯甲烷萃取至无三苯基氧膦，水相用碳酸钾固体调节ph＝9.0-9.5，加入氯化钠至饱和状态，加入二氯甲烷萃取2次，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至不流液，异丙醚替换，加入异丙醚1v，搅拌3分钟，降温至0℃静置分层，分出下层，室温下真空干燥得到油状物1-(2-吡啶基)哌嗪。

12、发明有益效果

13、与现有技术相比，本发明的有益效果是：反应连续，收率高，后处理简单，对设备友好，生成成本适中，易于进行工业化小规模生产。

技术特征：

1.一种1-(2-吡啶基)哌嗪的制备方法，其特征在于，反应路线表示如下：

2.根据权利要求1所述1-(2-吡啶基)哌嗪的制备方法，其特征在于：步骤a)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷或四氢呋喃。

3.根据权利要求1所述1-(2-吡啶基)哌嗪的制备方法，其特征在于：步骤a)中，所述偶氮二甲酸二酯选自dead或diad。

4.根据权利要求1所述1-(2-吡啶基)哌嗪的制备方法，其特征在于：步骤a)中，所述2-羟基吡啶、n-boc-哌嗪、三苯基膦与偶氮二甲酸二酯摩尔比为1.01-1.05：1：1.2-1.3：1.2-1.3。

5.根据权利要求1所述1-(2-吡啶基)哌嗪的制备方法，其特征在于：步骤a)中，后处理经简单后处理，无需处理成产品，直接进行下一步，步骤操作连续。

6.根据权利要求1所述1-(2-吡啶基)哌嗪的制备方法，其特征在于：步骤b)中，所述酸选自氯化氢或三氟乙酸。

7.根据权利要求1所述1-(2-吡啶基)哌嗪的制备方法，其特征在于：

8.根据权利要求1所述1-(2-吡啶基)哌嗪的制备方法，其特征在于：

技术总结
本发明提供了一种1‑(2‑吡啶基)哌嗪的制备方法，包括步骤：a)2‑羟基吡啶与N‑Boc‑哌嗪进行Mitsunobu反应，得到1‑Boc‑4‑(2‑吡啶基)‑哌嗪；b)1‑Boc‑4‑(2‑吡啶基)‑哌嗪脱Boc保护，随后调节pH碱性制备得到1‑(2‑吡啶基)哌嗪。本发明的方法避免了通过偶联反应及后处理精馏、柱层析等繁琐操作，反应条件温和，易于进行工业化生产。

技术研发人员：卞广涛,丛大庆,张伟
受保护的技术使用者：武威广达科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/5