一种吡咯烷氧基苯甲酸酯类化合物的合成方法与流程

本发明涉及一种吡咯烷氧基苯甲酸酯类化合物的合成方法。

背景技术：

1、吡咯烷氧基苯甲酸酯类化合物属于一种非天然氨基酸，在医药化学领域应用十分广泛，如用于抗抑郁药物的研发。

2、目前报道的此类化合物的合成大多是采用醇与醇之间脱水合成的醚化反应，如中国专利cn109963848a公开的在二氮烯二甲酸二异丙酯和三苯基膦存在下使3-(r)-羟基-n-boc-吡咯烷与4-羟基甲基苯甲酸酯在thf中反应获得含保护基的化合物，合成路线如下：

3、

4、然而该路线，反应原料均有oh基团，醚化反应副产物多，并且氨基需要保护起来参与反应，保护基后续还需要进行脱除，步骤繁琐。此外，该化合物的合成位点在于苯环上的对位，空间位阻小，并不适合于苯环上的邻位或间位。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是针对现有技术的合成方法存在步骤冗长、产率低的问题，提供一种改进的吡咯烷氧基苯甲酸酯类化合物的合成方法，步骤简单，收率高，更加适合工业化生产。

2、为达到上述目的，本发明采取的技术方案为：

3、一种吡咯烷氧基苯甲酸酯类化合物的合成方法，包括在碱、催化剂和溶剂的存在下，使式(i)所示化合物和式(ii)所示化合物在温度115℃以下进行反应，得到式(iii)所示化合物，即为吡咯烷氧基苯甲酸酯类化合物；

4、所述式(i)所示化合物的结构式为：

5、所述式(ii)所示化合物的结构式为：

6、所述式(iii)所示化合物的结构式为：

7、其中，式(ii)、式(iii)中，所述r1为-coor2，r2为c1～c6的烷基。

8、在一些实施方式中，所述r2为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

9、在一些实施方式中，式(ii)中，所述r1为苯环上的so2基团的邻位或间位；式(iii)中，所述r1为苯环上的o的邻位或间位。

10、在一些实施方式中，式(i)、式(iii)中，oh为吡咯环上的nh的邻位或间位。

11、在一些具体实施方式中，所述式(iii)所示化合物为如下结构式中的一种或几种：

12、

13、在一些实施方式中，所述催化剂为氧化亚钴、六水氯化钴、四氧化三钴、四氟硼酸钴(ii)六水合物中的一种或几种的组合。

14、在一些实施方式中，所述碱为叔丁醇钾(kotbu)、叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种的组合。

15、在一些具体实施方式中，所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾中的一种或几种的组合。

16、在一些实施方式中，所述溶剂为二甲基亚砜(dmso)、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中的一种或几种的组合。

17、在一些具体实施方式中，所述溶剂为二甲基亚砜和n,n-二甲基甲酰胺中的任意一者与二氧六环的组合。

18、进一步地，所述溶剂为二甲基亚砜与二氧六环的组合。

19、在一些具体实施方式中，所述反应在90～110℃下进行。

20、在一些具体实施方式中，所述反应在惰性气体的存在下进行，所述惰性气体包括氮气、氩气中的一种或几种的组合。

21、在一些具体实施方式中，所述反应时间为8～12h。

22、在一些具体实施方式中，所述式(i)所示化合物与式(ii)所示化合物的投料摩尔比为1～2:1。

23、在一些具体实施方式中，所述碱与式(ii)所示化合物的投料摩尔比为1.5～2.5:1。

24、在一些具体实施方式中，所述催化剂与式(ii)所示化合物的投料摩尔比为0.0005～0.0015:1。

25、在一些具体实施方式中，所述合成方法还包括反应结束后，对反应液进行后处理的步骤，所述后处理包括将反应液冷却，萃取，水洗，合并有机相，干燥并旋干，然后柱层析纯化，洗脱。

26、进一步地，所述萃取采用乙酸乙酯(etoac)，所述干燥采用无水硫酸钠，所述洗脱采用己烷和乙酸乙酯按体积比15～25:1的组合。

27、由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

28、本申请发明人创新地发现，以羟基吡咯烷和甲磺酰基苯甲酸酯类化合物为原料，在催化剂、碱和溶剂的存在下能够一步合成吡咯烷氧基苯甲酸酯类化合物，不需对原料进行氨基保护，也不需后续的脱保护基，步骤简单，收率高，更加适合工业化生产。

技术特征：

1.一种吡咯烷氧基苯甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：包括在碱、催化剂和溶剂的存在下，使式(i)所示化合物和式(ii)所示化合物在温度115℃以下进行反应，得到式(iii)所示化合物，即为吡咯烷氧基苯甲酸酯类化合物；

2.根据权利要求1所述的吡咯烷氧基苯甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述r2为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

3.根据权利要求1所述的吡咯烷氧基苯甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：式(ii)中，所述r1为苯环上的so2基团的邻位或间位；式(iii)中，所述r1为苯环上的o的邻位或间位；和/或，式(i)、式(iii)中，oh为吡咯环上的nh的邻位或间位。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的吡咯烷氧基苯甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述催化剂为氧化亚钴、六水氯化钴、四氧化三钴、四氟硼酸钴(ii)六水合物中的一种或几种的组合。

5.根据权利要求1～3中任一项所述的吡咯烷氧基苯甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种的组合；和/或，所述溶剂为二甲基亚砜、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺中的一种或几种的组合。

6.根据权利要求5所述的吡咯烷氧基苯甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾中的一种或几种的组合；和/或，所述溶剂为二甲基亚砜和n,n-二甲基甲酰胺中的任意一者与二氧六环的组合。

7.根据权利要求6所述的吡咯烷氧基苯甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述溶剂为二甲基亚砜与二氧六环的组合。

8.根据权利要求1～3中任一项所述的吡咯烷氧基苯甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述反应在90～110℃下进行。

9.根据权利要求8所述的吡咯烷氧基苯甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述反应时间为8～12h；和/或，所述式(i)所示化合物与式(ii)所示化合物的投料摩尔比为1～2:1；和/或，所述碱与式(ii)所示化合物的投料摩尔比为1.5～2.5:1；和/或，所述催化剂与式(ii)所示化合物的投料摩尔比为0.0005～0.0015:1。

10.根据权利要求1～3中任一项所述的吡咯烷氧基苯甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述合成方法还包括反应结束后，对反应液进行后处理的步骤，所述后处理包括将反应液冷却，萃取，水洗，合并有机相，干燥并旋干，然后柱层析纯化，洗脱。

技术总结
本发明涉及一种吡咯烷氧基苯甲酸酯类化合物的合成方法，包括在碱、催化剂和溶剂的存在下，使式(I)所示化合物和式(II)所示化合物在温度115℃以下进行反应，得到式(III)所示化合物即为吡咯烷氧基苯甲酸酯类化合物。本申请发明人创新地发现，以羟基吡咯烷和甲磺酰基苯甲酸酯类化合物为原料，在催化剂、碱和溶剂的存在下能够一步合成吡咯烷氧基苯甲酸酯类化合物，不需对原料进行氨基保护，也不需后续的脱保护基，步骤简单，收率高，更加适合工业化生产。

技术研发人员：汪明中,朱明新,苏道,李金金
受保护的技术使用者：苏州爱玛特生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/8/20