13-甲基-(5Z,8Z)-十三碳二烯内酯的制备方法与流程

本发明属于有机合成，具体涉及一种13-甲基-(5z,8z)-十三碳二烯内酯的制备方法。

背景技术：

1、信息素是由动物个体分泌到体外，被同种个体接收并引发一种特殊行为反应，如特定行为或发育进程的一类化合物。信息素依据功能细分为，性信息素、聚集信息素、报警信息素、示踪信息素、疏散信息素、蜂王信息素、那氏信息素等多种类型门。其中，研究比较多的是性信息素和聚集信息素。性信息素是同种昆虫某一性别的特殊腺体分泌到体外，传递到同种异性个体的感受器，引起种群中接受者行为和生理发生效应的一种微量化学物质；聚集信息素是某一性别的昆虫释放出来，对两性昆虫都起引诱作用的化学物质。相对而言，聚集信息素种的专一性不是特别的明显，不同种的聚集信息素的成分可能完全相同。

2、13-甲基-(5z,8z)-十三碳二烯内酯是一种聚集信息素，存在于cryptolestespusillus、cryptoletes turcicus和oryzaephilus mercator等昆虫中。1984年，oehlschlager等人使用以羟基二烯酸前体为起始的内酯化反应过程完成其全合成。但该方法存在局限性，比如总收率较低，仅为8％，且羟基二炔酸和羟基二烯酸不稳定。1993年，boden等人改进了合成方法，利用wittig烯化反应制备羟基二烯酸前体。虽然这种新方法的总收率提高了(13.7％)，但合成路线较长，并且一些反应需要苛刻的条件，例如-100℃下的wittig反应和-40℃下的li/nh3脱苄基反应。2003年，hotling等人探索了使用闭环炔复分解(rcam)进行全合成。虽然汇聚式合成法提高了收率(17.4％)，但合成总步骤增多，同时使用有毒试剂k2oso4、昂贵的rcam催化剂和配体，以及苛刻的反应条件，比如-78℃的反应温度。

3、综上所述，已报道合成13-甲基-(5z,8z)-十三碳二烯内酯的方法存在总收率低、使用有毒试剂、昂贵试剂或苛刻的反应条件等缺点，其制备成本较高。

技术实现思路

1、针对上述现有技术，本发明利用5-己炔醇、5-己炔酸甲酯、甲基格式试剂、多聚甲醛等市售且便宜的起始原料，提供了一种更经济、更便捷的制备13-甲基-(5z,8z)-十三碳二烯内酯的方法，关键中间体13-((叔丁基二甲基硅氧基)十四碳-5,8-二炔酸甲酯可稳定存在，并进行核磁鉴定，更有利于指导最终产物合成，解决了现有技术中间体不稳定，总收率低以及成本高等问题。

2、本发明提供了一种13-甲基-(5z,8z)-十三碳二烯内酯的制备方法，其包括以下步骤：

3、a、将化合物1(5-己炔醇)和dess-martin氧化剂、溶剂a混合，进行反应，反应完毕，经后处理，得化合物2(5-乙炔醛)；所述化合物1和dess-martin氧化剂的摩尔比为1：1～2；所述溶剂a为乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿；步骤a反应方程式如式1-1所示；

4、式1-1：

5、b、将甲基格式试剂ch3mgbr滴加到化合物2(5-乙炔醛)的溶液中，进行反应，反应完毕，经分离纯化，得到化合物3(2-庚炔-6-醇)；所述甲基格式试剂ch3mgbr和步骤a所用化合物1的摩尔比为1：1～2；步骤b反应方程式如式1-2所示：

6、式1-2：

7、c、将化合物3(2-庚炔-6-醇)、咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷和溶剂c混合，进行反应，反应完毕，经分离纯化，得到化合物4(叔丁基(庚-6-炔-2-氧基)二甲基硅烷)；所述化合物3、咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1：1～2：1～2；所述溶剂c为dmf、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃；步骤c反应方程式如式1-3所示：

8、式1-3：

9、d、在无水条件下，将化合物4(叔丁基(庚-6-炔-2-氧基)二甲基硅烷)和溶剂d混合，在-20～0℃滴加正丁基锂，升至室温进行第一次反应，然后降温至-20～0℃加入多聚甲醛，再升至室温进行第二次反应，反应完毕，经后处理，得到化合物5(7-((叔丁基二甲基硅氧基)辛-2-炔-1-醇)；所述化合物4、正丁基锂和多聚甲醛的摩尔比为1：1～1.5：1～3；所述溶剂d为乙醚或四氢呋喃；步骤d反应方程式如式1-4所示：

10、式1-4：

11、e、将化合物5(7-((叔丁基二甲基硅氧基)辛-2-炔-1-醇)粗品和溶剂e混合，加入对甲苯磺酰氯，于-10～5℃下进行搅拌，然后加入氢氧化钾或氢氧化钠，于-10～5℃下进行反应，反应完毕，经分离纯化，得到化合物6(7-((叔丁基二甲基硅氧基)辛-2-炔-1-基-4-甲基苯磺酸酯)；所述化合物5、对甲苯磺酰氯和氢氧化钾或氢氧化钠的摩尔比为1：1～2：5～20；所述溶剂e为乙醚或四氢呋喃；步骤e反应方程式如式1-5所示：

12、式1-5：

13、f、将5-己炔酸甲酯和溶剂f混合，加入cui、nai和k2co3，然后再加入化合物6(7-((叔丁基二甲基硅氧基)辛-2-炔-1-基-4-甲基苯磺酸酯)的溶剂f溶液，进行反应，反应完毕，经分离纯化，得到化合物7(13-((叔丁基二甲基硅氧基)十四碳-5,8-二炔酸甲酯)；所述化合物6、5-己炔酸甲酯、cui、nai和k2co3的摩尔比为1：1～2：1～3：1～3：1～3；所述溶剂f为dmf、乙醚或四氢呋喃；步骤f反应方程式如式1-6所示：

14、式1-6：

15、g、氢气环境下，将四水醋酸镍、硼氢化钠、乙二胺和溶剂g混合，于0～30℃下进行第一次反应，然后加入化合物7(13-((叔丁基二甲基硅氧基)十四碳-5,8-二炔酸甲酯)的溶剂g溶液，于0～30℃下进行第二次反应，反应完毕，调节体系ph至2～5(一般可采用1～2m或n的硫酸、盐酸或磷酸)，经后处理，得到化合物8(13-((叔丁基二甲基硅氧基)十四碳-5,8-二炔酸甲酯)；所述化合物7、四水醋酸镍、硼氢化钠和乙二胺的摩尔比为1：1.5～3：1.5～3：4～6；所述溶剂g为乙醇、95％乙醇或甲醇；步骤g反应方程式如式1-7所示：

16、式1-7：

17、h、将化合物8(13-((叔丁基二甲基硅氧基)十四碳-5,8-二炔酸甲酯)和溶剂h混合，加入苛性碱使体系处于碱性，然后于室温下反应，反应完毕，调节体系ph至2～5(一般可采用1～2m或n的硫酸、盐酸或磷酸)，经分离纯化，得到化合物9((5e,8e)-13-羟基十四碳-5,8-二烯酸)；所述苛性碱为氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾；所述溶剂h为甲醇或乙醇；步骤h反应方程式如式1-8所示：

18、式1-8：

19、i、无水条件下，将三苯基膦和溶剂i混合，于-5～5℃滴加diad，再滴加化合物9的溶剂i溶液，滴加完毕，于0～30℃进行反应，反应完毕，经分离纯化，得到化合物10，即为目标产物13-甲基-(5z,8z)-十三碳二烯内酯；所述化合物9、三苯基膦和diad的摩尔比为1：2～6：2～6；所述溶剂i为甲苯、乙醚或四氢呋喃；步骤i反应方程式如式1-9所示：

20、式1-9：

21、优选的，上述方法，步骤a中，所述化合物1和dess-martin氧化剂的摩尔比为1：1.05～1.2。

22、其中，上述方法，步骤a中，所述反应的温度为0～30℃。

23、优选的，上述方法，步骤a中，所述反应的温度为10～20℃。

24、其中，上述方法，步骤a中，所述反应的时间为6～24h。

25、优选的，上述方法，步骤a中，所述反应的时间为12～24h。

26、其中，上述方法，步骤a中，所述溶剂a的用量为0.05～0.5mmol化合物1/ml溶剂a。

27、优选的，上述方法，步骤a中，所述溶剂a的用量为0.1～0.2mmol化合物1/ml溶剂a。

28、优选的，上述方法，步骤a中，所述溶剂a为乙醚。

29、其中，上述方法，步骤a中，当溶剂a为乙醚或四氢呋喃时，所述后处理的操作为：加入适量正己烷或石油醚，搅拌10min～1h，过滤，得到含有化合物2的滤液，直接用于步骤b；当溶剂a为二氯甲烷或氯仿时，所述后处理的操作为：加入适量正己烷或石油醚，搅拌10min～1h，过滤，得到含有化合物2的滤液，再经干燥和浓缩，得到固态化合物2，用于步骤b。

30、优选的，上述方法，步骤b中，甲基格式试剂ch3mgbr和步骤a所用化合物1的摩尔比为1：1～1.1。

31、其中，上述方法，步骤b中，所述反应的温度为-10～10℃。

32、优选的，上述方法，步骤b中，所述反应的温度为-5～0℃。

33、其中，上述方法，步骤b中，所述反应的时间为1～10h。

34、优选的，上述方法，步骤b中，所述反应的时间为2～6h。

35、其中，上述方法，步骤b中，当步骤a中溶剂a为乙醚或四氢呋喃时，直接将甲基格式试剂ch3mgbr滴加到步骤a所得含有化合物2的滤液中；当步骤a中溶剂a为二氯甲烷或氯仿时，所述化合物2的溶液的溶剂为溶剂b，溶剂b为乙醚或四氢呋喃，溶剂b用量为0.05～0.5mmol化合物1/ml溶剂b；优选为0.1～0.2mmol化合物1/ml溶剂b。

36、其中，上述方法，步骤b中，所述分离纯化的操作为：将反应液倒入适量氯化铵溶液中，然后用适量dcm萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析纯化，将含有产物的有机相蒸馏，得到化合物3。

37、优选的，上述方法，步骤c中，所述化合物3、咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1：1.2～2：1.5～1.2。

38、其中，上述方法，步骤c中，所述反应的温度为10～40℃。

39、优选的，上述方法，步骤c中，所述反应的温度为20～30℃。

40、其中，上述方法，步骤c中，所述反应的时间为2～8h。

41、优选的，上述方法，步骤c中，所述反应的时间为4～6h。

42、其中，上述方法，步骤c中，所述溶剂c的用量为0.05～1mmol化合物3/ml溶剂c。

43、优选的，上述方法，步骤c中，所述溶剂c的用量为0.2～0.5mmol化合物3/ml溶剂c。

44、优选的，上述方法，步骤c中，所述溶剂c为dmf。

45、其中，上述方法，步骤c中，所述分离纯化的操作为：将反应液倒入冰水中，随后用适量ea萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化，减压收集，得到化合物4。

46、优选的，上述方法，步骤d中，所述化合物4、正丁基锂和多聚甲醛的摩尔比为1：1～1.05：1.1～2.5。

47、优选的，上述方法，步骤d中，滴加正丁基锂的温度为-10～0℃。

48、优选的，上述方法，步骤d中，加入多聚甲醛的温度为-10～0℃。

49、其中，上述方法，步骤d中，所述第一次反应的温度为10～30℃。

50、其中，上述方法，步骤d中，所述第一次反应的时间为20～60min。

51、其中，上述方法，步骤d中，所述第二次反应的时间为6～24h。

52、优选的，上述方法，步骤d中，所述第二次反应的时间为8～12h。

53、其中，上述方法，步骤d中，所述溶剂d的用量为0.05～1mmol化合物4/ml溶剂d。

54、优选的，上述方法，步骤d中，所述溶剂d的用量为0.2～0.5mmol化合物4/ml溶剂d。

55、优选的，上述方法，步骤d中，所述溶剂d为四氢呋喃。

56、其中，上述方法，步骤d中，所述后处理的操作为：将反应液倒入冰水中，随后用适量dcm萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物5，粗品未经纯化直接投下一步。

57、优选的，上述方法，步骤e中，所述化合物5、对甲苯磺酰氯和氢氧化钾或氢氧化钠的摩尔比为1：1～1.2：8～12。

58、优选的，上述方法，步骤e中，所述搅拌的温度为-5～0℃。

59、其中，上述方法，步骤e中，所述搅拌的时间为3～10min。

60、其中，上述方法，步骤e中，所述氢氧化钾或氢氧化钠的加入方式为将氢氧化钾或氢氧化钠均分为4～8份，每隔3～10min加入一份。

61、优选的，上述方法，步骤e中，所述氢氧化钾或氢氧化钠的加入方式为将氢氧化钾或氢氧化钠均分为5份，每隔5min加入一份。

62、优选的，上述方法，步骤e中，所述反应的温度为-5～0℃。

63、其中，上述方法，步骤e中，所述反应的时间为2～8h。

64、优选的，上述方法，步骤e中，所述反应的时间为3～5h。

65、其中，上述方法，步骤e中，所述溶剂e的用量为0.05～0.5mmol化合物5/ml溶剂e。

66、优选的，上述方法，步骤e中，所述溶剂e的用量为0.1～0.4mmol化合物5/ml溶剂e。

67、优选的，上述方法，步骤e中，所述溶剂e为乙醚。

68、其中，上述方法，步骤e中，所述分离纯化的操作为：将反应液倒入冰水中，随后用适量dcm萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化，减压收集，得到化合物6。

69、优选的，上述方法，步骤f中，所述化合物6、5-己炔酸甲酯、cui、nai和k2co3的摩尔比为1：1～1.2：1.1～2.3：1.1～2.3：2～3。

70、其中，上述方法，步骤f中，所述反应的温度为0～30℃。

71、优选的，上述方法，步骤f中，所述反应的温度为20～30℃。

72、其中，上述方法，步骤f中，所述反应的时间为8～24h。

73、优选的，上述方法，步骤f中，所述反应的时间为12～24h。

74、其中，上述方法，步骤f中，5-己炔酸甲酯和溶剂f混合时，溶剂f的用量为0.5～5mmol5-己炔酸甲酯/ml溶剂f。

75、优选的，上述方法，步骤f中，5-己炔酸甲酯和溶剂f混合时，溶剂f的用量为1～4mmol5-己炔酸甲酯/ml溶剂f。

76、其中，上述方法，步骤f中，化合物6的溶剂f溶液中，溶剂f的用量为0.5～5mmol化合物6/ml溶剂f。

77、优选的，上述方法，步骤f中，化合物6的溶剂f溶液中，溶剂f的用量为1～4mmol化合物6/ml溶剂f。

78、优选的，上述方法，步骤f中，所述溶剂f为dmf。

79、其中，上述方法，步骤f中，所述分离纯化的操作为：将反应液倒入适量氯化铵溶液中，随后用适量ea萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化，减压收集，得到化合物7。

80、优选的，上述方法，步骤g中，所述化合物7、四水醋酸镍、硼氢化钠和乙二胺的摩尔比为1：2～2.5：2～2.5：4～5。

81、优选的，上述方法，步骤g中，所述第一次反应的温度为0～20℃。

82、其中，上述方法，步骤g中，所述第一次反应的时间为10～30min。

83、优选的，上述方法，步骤g中，所述第二次反应的温度为0～20℃。

84、其中，上述方法，步骤g中，所述第二次反应的时间为1～8h。

85、优选的，上述方法，步骤g中，所述第二次反应的时间为2～4h。

86、优选的，上述方法，步骤g中，反应完毕，调节体系ph至3～5。

87、其中，上述方法，步骤g中，四水醋酸镍、硼氢化钠、乙二胺和溶剂g混合时，溶剂g的用量为0.1～1mmol四水醋酸镍/ml溶剂g。

88、优选的，上述方法，步骤g中，四水醋酸镍、硼氢化钠、乙二胺和溶剂g混合时，溶剂g的用量为0.5～1mmol四水醋酸镍/ml溶剂g。

89、其中，上述方法，步骤g中，化合物7的溶剂g溶液中，溶剂g的用量为0.1～0.5mmol化合物7/ml溶剂g。

90、优选的，上述方法，步骤g中，化合物7的溶剂g溶液中，溶剂g的用量为0.1～0.2mmol化合物7/ml溶剂g。

91、优选的，上述方法，步骤g中，所述溶剂g为95％乙醇。

92、其中，上述方法，步骤g中，所述后处理的操作为：反应液用适量ea萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物8。

93、其中，上述方法，步骤h中，当苛性碱为氢氧化钠或氢氧化钾时，将0.1～1m氢氧化钠或氢氧化钾水溶液加入体系中，调节体系ph至12～14；当苛性碱为氢氧化锂时，将氢氧化锂加入体系中，形成氢氧化锂的饱和液。

94、优选的，上述方法，步骤h中，所述苛性碱为氢氧化锂。

95、其中，上述方法，步骤h中，所述反应的时间为2～12h。

96、优选的，上述方法，步骤h中，所述反应的时间为2～8h。

97、优选的，上述方法，步骤h中，反应完毕，调节体系ph至2～4。

98、其中，上述方法，步骤h中，所述溶剂h的用量为0.1～1.2ml溶剂h/mmol化合物8。

99、优选的，上述方法，步骤h中，所述溶剂h为甲醇。

100、其中，上述方法，步骤h中，所述分离纯化的操作为：反应液用ea萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化，减压收集，得到化合物9。

101、优选的，上述方法，步骤i中，所述化合物9、三苯基膦和diad的摩尔比为1：2～5：4.5～5.5。

102、其中，上述方法，步骤i中，三苯基膦和溶剂i混合时，溶剂i的用量为0.1～0.5mmol三苯基膦/ml溶剂i。

103、优选的，上述方法，步骤i中，三苯基膦和溶剂i混合时，溶剂i的用量为0.2～0.4mmol三苯基膦/ml溶剂i；

104、其中，上述方法，步骤i中，化合物9的溶剂i溶液中，溶剂i的用量为0.1～0.5mmol化合物9/ml溶剂i。

105、优选的，上述方法，步骤i中，化合物9的溶剂i溶液中，溶剂i的用量为0.2～0.4mmol化合物9/ml溶剂i。

106、优选的，上述方法，步骤i中，所述溶剂i为甲苯。

107、优选的，上述方法，步骤i中，所述反应的温度为20～30℃。

108、其中，上述方法，步骤i中，所述反应的时间为1～6h。

109、优选的，上述方法，步骤i中，所述反应的时间为1～4h。

110、其中，上述方法，步骤i中，所述分离纯化的操作为：反应液经减压浓缩除去溶剂，用适量dcm溶解，加入适量石油醚，过硅胶短柱，滤液减压浓缩，再经层析硅胶柱纯化，减压收集、真空干燥，得到化合物10。

111、本发明的术语“室温”是指温度处于20～30℃之间。

112、本发明的有益效果：

113、与现有方法相比，本发明用的原料简单，易获得；反应条件温和，无苛刻的反应条件；反应成本低，没有贵、重金属参与；操作简便；生成的关键中间体13-((叔丁基二甲基硅氧基)十四碳-5,8-二炔酸甲酯更稳定；总收率更高，达到30％以上。