FGFR4激酶抑制剂及其应用

本发明涉及药物化学，特别涉及一种fgfr4激酶抑制剂及其应用。

背景技术：

1、成纤维细胞生长因子受体4(fgfr4)及其配体成纤维细胞生长因子19(fgf19)激活的信号通路在许多基本生理过程中起着重要作用。研究表明，异常的fgf19-fgfr4信号传导是肝细胞癌(hcc)的致癌驱动因素，对fgf19-fgfr4信号通路进行干预可能为fgf19-fgfr4信号异常的hcc患者提供一种治疗新策略。

2、已经报道了多种fgfr4激酶抑制剂。然而，在活细胞内，fgfr4激酶有着较快的生成速度，且生成速度不受fgfr4激酶抑制剂的影响(fairhurst等，medchem comm(2017)8:1604-1613)，由于蛋白质的稳态平衡，现有fgfr4激酶抑制剂需要维持较高的浓度才能结合不断生成的新fgfr4激酶，这可能需要频繁给药并带来较大的毒副作用。

3、因此，现有技术仍有待于改进和发展。

技术实现思路

1、鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种fgfr4激酶抑制剂及其应用，旨在拥有较高的fgfr4激酶抑制活性的同时，通过延缓fgfr4激酶的降解速度，以延缓fgfr4激酶的生成速度，进而解决现有fgfr4激酶抑制剂在活细胞中应用时需要维持较高浓度的问题。

2、本发明的技术方案如下：

3、本发明的第一方面，提供一种fgfr4激酶抑制剂，所述fgfr4激酶抑制剂具有如下所示的结构：

4、

5、其中，r1选自c3-6环烷基、五元杂芳环或六元杂芳环；

6、r2选自氢或c1-4烷基；

7、l1选自中的一种；

8、l2选自

9、ar选自其中，r3独立选自氢、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基中的一种，m是0-4的整数。

10、优选的技术方案，所述r1选自中的一种；

11、其中，x独立选自c或n；x为n时，r4不与x连接；

12、y独立选自c、n、o、s中的一种；y为o或s时，r4不与y连接；

13、r4独立选自氢、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、三氟甲基中的一种；

14、n是0-4的整数。

15、优选的技术方案，所述r1选自中的一种。

16、优选的技术方案，所述ar选自中的一种。

17、优选的技术方案，所述fgfr4激酶抑制剂选自如下结构中的一种：

18、

19、

20、

21、本发明的第二方面，提供一种如第一方面所述的fgfr4激酶抑制剂在制备fgfr4相关疾病的药物中的应用。

22、优选的技术方案，所述fgfr4相关疾病的病状由fgfr4介导。

23、优选的技术方案，所述fgfr4相关疾病的病状包括fgfr4过表达。

24、优选的技术方案，所述fgfr4相关疾病的病状包括fgfr4扩增。

25、优选的技术方案，所述fgfr4相关疾病为肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肾癌、肉瘤或高脂血症。

26、有益效果：与现有技术相比，本发明提供一种fgfr4激酶抑制剂，通过引入了-l2-r1部分引起激酶催化结构域较大的构象变化，不仅拥有较高的fgfr4激酶抑制活性，还能够诱导fgfr4激酶的降解变缓。本发明的fgfr4激酶抑制剂结合fgfr4激酶后，可以保持更长时间的抑制，从而有利于抑制剂效果的延续，有望减少抑制剂和药物的使用频次和剂量，降低可能的毒副作用。

技术特征：

1.一种fgfr4激酶抑制剂，其特征在于，所述fgfr4激酶抑制剂具有如下所示的结构：

2.根据权利要求1所述的fgfr4激酶抑制剂，其特征在于，所述r1选自

3.根据权利要求1所述的fgfr4激酶抑制剂，其特征在于，所述r1选自中的一种。

4.根据权利要求1所述的fgfr4激酶抑制剂，其特征在于，所述ar选自中的一种。

5.根据权利要求1所述的fgfr4激酶抑制剂，其特征在于，所述fgfr4激酶抑制剂选自如下结构中的一种：

6.一种如权利要求1-5任一项所述的fgfr4激酶抑制剂在制备fgfr4相关疾病的药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述fgfr4相关疾病的病状由fgfr4介导。

8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述fgfr4相关疾病的病状包括fgfr4过表达。

9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述fgfr4相关疾病的病状包括fgfr4扩增。

10.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述fgfr4相关疾病为肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肾癌、肉瘤或高脂血症。

技术总结
本发明公开一种FGFR4激酶抑制剂及其应用。所述FGFR4激酶抑制剂具有结构：其中，R<subgt;1</subgt;选自C<subgt;3‑6</subgt;环烷基、五元杂芳环或六元杂芳环；R<subgt;2</subgt;选自氢或C<subgt;1‑4</subgt;烷基；L<subgt;1</subgt;选自中的一种；L<subgt;2</subgt;选自Ar选自其中，R<subgt;3</subgt;独立选自氢、卤素、C<subgt;1‑4</subgt;烷基、C<subgt;1‑4</subgt;烷氧基中的一种，m是0‑4的整数。本发明的FGFR4激酶抑制剂通过引入了‑L<subgt;2</subgt;‑R<subgt;1</subgt;部分引起激酶催化结构域较大的构象变化，不仅拥有较高的FGFR4激酶抑制活性，还能够诱导FGFR4激酶的降解变缓。本发明的FGFR4激酶抑制剂结合FGFR4激酶后，可以保持更长时间的抑制，从而有利于抑制效果的延续，有望减少抑制剂和药物的使用频次和剂量，降低可能的毒副作用。

技术研发人员：潘峥婴,黄嘉俊,钟振鹏
受保护的技术使用者：北京大学深圳研究生院
技术研发日：
技术公布日：2024/8/20