生物标志物S100A4在慢性淋巴细胞白血病诊断及治疗中的应用

本发明属于生物医药和分子生物学，具体涉及生物标志物s100a4在慢性淋巴细胞白血病诊断及治疗中的应用。

背景技术：

1、公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

2、慢性淋巴细胞白血病是西方国家成年人最常见的白血病类型，其特点是成熟淋巴细胞(主要是b细胞)在体内的慢性积累。慢性淋巴细胞白血病通常进展缓慢，许多患者在诊断时无明显症状，但随着病情发展，可能出现免疫功能障碍、感染、贫血和易出血等症状。尽管近年来治疗慢性淋巴细胞白血病的策略有了长足进展，例如是针对肿瘤靶点的治疗(如btk抑制剂)和免疫疗法的应用，但慢性淋巴细胞白血病的治疗仍面临一些挑战，包括治疗耐药性进展、治疗相关的副作用和高危患者的管理等。因此，慢性淋巴细胞白血病的治疗既需要个性化的策略，也需要更多的新治疗靶点以改善现状。

3、s100a4是一种s100蛋白家族的小分子蛋白，其可以调节细胞运动、增殖和分化等生命活动。作为一种钙结合蛋白，s100a4在肿瘤的侵袭和转移过程中起着关键作用。它在许多类型的肿瘤中表达水平升高，与肿瘤的恶性程度和预后不良紧密相关。因此，s100a4被认为是肿瘤治疗的一个潜在靶标，针对它的研究可能揭示新的肿瘤治疗方向。然而，发明人发现，但到目前为止，s100a4在慢性淋巴细胞白血病中的作用机制尚无文献报道。

技术实现思路

1、针对上述现有技术的不足，发明人经长期的技术与实践探索，提供生物标志物s100a4在慢性淋巴细胞白血病诊断及治疗中的应用。本发明通过研究表明，慢性淋巴细胞性白血病患者中s100a4表达量显著升高。通过抑制s100a4表达，可以显著抑制慢性淋巴细胞白血病细胞增殖，促进慢性淋巴细胞白血病细胞凋亡。同时探索了s100a4抑制剂氯硝柳胺和伊布替尼联用在慢性淋巴细胞白血病中的治疗潜力。基于上述研究成果，从而完成本发明。

2、为实现上述技术目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明的第一个方面，提供一种检测s100a4编码基因及其表达产物表达水平的试剂在制备筛查、(辅助)诊断、监测和预测慢性淋巴细胞白血病进展的产品中的应用。本发明通过研究证明，与健康捐献者相比，慢性淋巴细胞性白血病患者中s100a4表达量的显著增加，从而表明其可作为一种生物标志物使用。

4、本发明的第二个方面，提供一种用于筛查、(辅助)诊断、监测和预测慢性淋巴细胞白血病进展的系统，所述系统包括：

5、a)分析模块，所述分析模块包含：用于确定受试者的待测样品中选自上述慢性淋巴细胞白血病编码基因及其表达产物表达水平的检测试剂，以及；

6、b)评估模块，所述评估模块包含：根据a)中确定的所述s100a4编码基因及其表达产物的表达水平对所述受试者的患病情况进行评估。

7、本发明的第三个方面，提供s100a4作为靶点在制备和/或筛选慢性淋巴细胞白血病药物中的应用。

8、所述慢性淋巴细胞白血病药物包括预防和/或治疗慢性淋巴细胞白血病的药物。

9、本发明的第四个方面，提供s100a4抑制剂在如下任意一种或多种中的应用：

10、(a)制备抑制慢性淋巴细胞白血病细胞增殖/或促进慢性淋巴细胞白血病细胞凋亡的产品；

11、(b)制备提高btk抑制剂针对慢性淋巴细胞白血病药物敏感性的产品；

12、(c)制备慢性淋巴细胞白血病原代细胞与cd8+t细胞共培养体系中促进cd8+t细胞的功能，并保护cd8+t细胞免于耗竭的产品。

13、本发明的第五个方面，提供s100a4抑制剂联合btk抑制剂在制备慢性淋巴细胞白血病药物中的应用。

14、其中，所述s100a4抑制剂可以为氯硝柳胺(niclosamide)，所述btk抑制剂可以为伊布替尼(ibrutinib)。

15、本发明的第六个方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物其活性成分至少包括s100a4抑制剂和btk抑制剂。

16、所述组合物其活性成分至少包括氯硝柳胺与伊布替尼。二者联用能够显著抑制慢性淋巴细胞白血病细胞增殖。

17、本发明的第七个方面，提供一种治疗慢性淋巴细胞白血病的方法，所述方法包括向患者施用上述药物组合物。

18、与现有技术方案相比，上述一个或多个技术方案具有如下有益效果：

19、上述技术方案首次研究证明s100a4在慢性淋巴细胞白血病患者中异常高表达，高表达s100a4与慢性淋巴细胞白血病患者不良预后显著相关，通过抑制s100a4表达，可以显著抑制慢性淋巴细胞白血病细胞增殖，促进慢性淋巴细胞白血病细胞凋亡，同时探索了s100a4抑制剂及其与btk抑制剂联用在慢性淋巴细胞白血病中的治疗潜力。

20、上述技术方案不仅为慢性淋巴细胞白血病的诊断和预后评估分析提供了更加优越的方法，而且也为开发高效治疗慢性淋巴细胞白血病的药物构建了实验基础并拓展了新的视角，因此具有良好的实际应用之价值。

技术特征：

1.一种检测s100a4编码基因及其表达产物表达水平的试剂在制备筛查、(辅助)诊断、监测和预测慢性淋巴细胞白血病进展的产品中的应用；

2.如权利要求1所述应用，其特征在于，所述试剂是基于rt-pcr、实时定量pcr、原位杂交、基因芯片和/或基因测序检测s100a4编码基因转录的试剂；或基于免疫检测方法检测s100a4蛋白表达情况的试剂；

3.一种用于筛查、(辅助)诊断、监测和预测慢性淋巴细胞白血病进展的系统，其特征在于，所述系统包括：

4.如权利要求3所述系统，其特征在于，所述待测样品包括外周血，进一步为外周血单核细胞。

5.s100a4作为靶点在制备和/或筛选慢性淋巴细胞白血病药物中的应用。

6.s100a4抑制剂在如下任意一种或多种中的应用：

7.如权利要求6所述应用，其特征在于，所述s100a4抑制剂包括针对s100a4的rna干扰分子或反义寡核苷酸、小分子抑制剂、shrna、sirna、实施慢病毒感染或基因敲除的物质以及针对s100a4蛋白本身或其上下游分子的特异性抗体；进一步的，所述s100a4抑制剂包括氯硝柳胺；

8.s100a4抑制剂联合btk抑制剂在制备慢性淋巴细胞白血病药物中的应用。

9.如权利要求8所述应用，其特征在于，所述s100a4抑制剂为氯硝柳胺，所述btk抑制剂为伊布替尼；

10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物其活性成分至少包括s100a4抑制剂和btk抑制剂；

技术总结
本发明属于生物医药和分子生物学技术领域，具体涉生物标志物S100A4在慢性淋巴细胞白血病诊断及治疗中的应用。本发明首次研究证明S100A4在慢性淋巴细胞白血病患者中异常高表达，高表达S100A4与慢性淋巴细胞白血病患者不良预后显著相关，通过抑制S100A4表达，可以显著抑制慢性淋巴细胞白血病细胞增殖，促进慢性淋巴细胞白血病细胞凋亡，同时探索了S100A4抑制剂及其与BTK抑制剂联用在慢性淋巴细胞白血病中的治疗潜力。本发明不仅为慢性淋巴细胞白血病的诊断和预后评估分析提供了更加优越的方法，而且也为开发高效治疗慢性淋巴细胞白血病的药物构建了实验基础并拓展了新的视角，因此具有良好的实际应用之价值。

技术研发人员：王欣,张娅,田筝
受保护的技术使用者：山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）
技术研发日：
技术公布日：2024/7/23