一种菱形超分子金属大环化合物及其制备方法和应用

本发明属于功能材料和药物制剂领域，具体涉及一种菱形超分子金属大环化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、癌症是影响身体多个器官组织的疾病，会导致患者生活质量下降以及生命安全受到严重威胁。传统的癌症治疗手段如手术切除、化疗、放疗等，均存在一些副作用，对患者的身体往往会造成不必要的负担。光热治疗(ptt)是一种新兴的癌症治疗方法，该方法利用光热剂将光能转换为热能，从而杀死肿瘤细胞，具有治疗效果显著且对人体副作用小的优点。相比于近红外一区(nir-i)，nir-ii窗口具有更深的组织穿透性，且自发荧光少，更加有利于ptt。然而目前，大部分有机小分子仅能达到nir-i窗口，这阻止了深层次的肿瘤ptt。另一方面，大部分的有机荧光团会受到聚集导致淬灭(acq)效应的影响，成像质量降低，如何避免acq效应也是有机荧光分子在肿瘤诊疗领域需要解决的问题。

2、公开号为cn114540011a的中国专利文献公开了一种近红外二区荧光探针分子及用于多模式诊疗一体化的纳米粒子，该发明通过对近红外二区荧光探针分子的结构进行设计，使该近红外二区荧光探针分子具有近红外二区荧光发射以及良好的活性氧产生能力与光热效果，进一步制备得到的纳米粒子可以实现细胞层面的荧光成像，能够在保证生物体健康的同时杀灭或消融肿瘤细胞，抑制体内肿瘤的生长。

3、公开号为cn114315701a的中国专利文献公开了一种含有aie和acq基团的双吡啶配体及两亲性菱形超分子金属环和应用，该发明将含有aie和acq基团的双吡啶配体和双铂受体溶解在醇类溶剂中，40-60℃加热反应10-15小时；反应结束后，经后处理得到两亲性菱形超分子金属环，该两亲性菱形超分子金属环具有良好的生物相容性与可协调荧光发射，自身性质即可支持实现方便的细胞成像。

4、超分子配位络合物(sccs)因具有特定形状、尺寸等特点，被广泛应用于肿瘤的成像和治疗，但其存在光稳定性差和穿透深度有限的不足。通过合理的设计将具有优异光学性能的有机小分子配体与金属铂(pt)受体进行自组装，以期提高基于pt的sccs的光稳定性和穿透深度，同时利用pt的化疗活性，避免单一ptt的局限性，实现光疗/化疗的协同治疗。

技术实现思路

1、本发明提供了一种有机小分子配体，该有机小分子配体能够与铂受体通过自组装制备得到菱形超分子金属大环化合物，菱形超分子金属大环化合物在肿瘤治疗和/或诊断领域具有较好的应用前景。

2、具体采用的技术方案如下：

3、一种有机小分子配体，结构式如式(i)所示：

4、

5、其中，r1为c6-c10的正烷基，r1优选为–c8h17。

6、本发明还提供了所述的有机小分子配体的制备方法，包括以下步骤：

7、(1)在催化剂的作用下，利用4,7-二溴-5,6-二硝基苯并[c][1,2,5]噻二唑和n,n-二苯基-4-(三丁基甲锡烷基)-苯胺在有机溶剂体系中反应，反应物经后处理得到化合物1；

8、(2)在催化剂的作用下，利用化合物1和被取代的n,n-二苯基-4-(三丁基甲锡烷基)-苯胺在有机溶剂体系中反应，反应物经后处理得到化合物2；

9、(3)将化合物2溶于有机溶剂中，加入n-溴代丁二酰亚胺反应，反应物经后处理得到化合物3；

10、(4)在碱性条件下，利用化合物3、吡啶-4-硼酸和催化剂在有机溶剂体系中反应，反应物经后处理得到化合物4；

11、(5)化合物4和铁粉在乙酸溶剂体系下反应，待反应完成后得到中间体，中间体和二氧化硒在有机溶剂体系中反应，反应物经后处理得到所述的有机小分子配体。

12、优选的，步骤(1)中，4,7-二溴-5,6-二硝基苯并[c][1,2,5]噻二唑和n,n-二苯基-4-(三丁基甲锡烷基)-苯胺的摩尔比为1：0.8-1；催化剂选用pd(pph3)4；

13、和/或，步骤(2)中，化合物1和被取代的n,n-二苯基-4-(三丁基甲锡烷基)-苯胺的摩尔比为1：1.8-2.2；催化剂选用pd(pph3)4；

14、和/或，步骤(3)中，化合物2和n-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：2.0-2.5；

15、和/或，步骤(4)中，化合物3和吡啶-4-硼酸的摩尔比为1：6-12；催化剂选用pd(pph3)4；碱性条件由碳酸钾提供；

16、和/或，步骤(5)中，化合物4、铁粉和二氧化硒的摩尔比为1：15-20：10-15。

17、本发明还提供了一种菱形超分子金属大环化合物，结构式如式(ⅱ)所示：

18、

19、其中，r1的定义同上，r2为c1-c3的烷基，优选为–ch3。

20、本发明还提供了所述的菱形超分子金属大环化合物的制备方法，包括：将所述的有机小分子配体和铂受体溶于有机溶剂中，密封条件下，搅拌发生自组装反应得到所述的菱形超分子金属大环化合物；

21、铂受体的结构式如式(ⅲ)所示：

22、

23、其中，r2的定义同上。

24、优选的，有机小分子配体和铂受体的摩尔比为1：1-1.2。

25、优选的，所述的有机溶剂为二氯甲烷和/或二甲基亚砜，自组装反应的条件为55-60℃下搅拌6-8h。

26、本发明还提供了所述的菱形超分子金属大环化合物在制备肿瘤治疗和/或诊断制剂中的应用。

27、本发明还提供了一种肿瘤治疗和/或诊断制剂，包括所述的菱形超分子金属大环化合物。

28、优选的，所述的肿瘤治疗和/或诊断制剂包括所述的菱形超分子金属大环化合物和表面活性剂形成的纳米粒子。

29、优选的，所述的表面活性剂为dspe-peg2000，菱形超分子金属大环化合物和表面活性剂的质量比为1：10-15。

30、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

31、本发明方法提供的d-a结构的有机小分子配体能够与铂受体通过自组装制备得到菱形超分子金属大环化合物，该菱形超分子金属大环化合物与表面活性剂通过纳米沉淀法制得的纳米粒子具有优异的光稳定性，水溶性，aie特性，nir-ii的穿透深度以及良好的生物相容性，该纳米粒子进入至肿瘤细胞后，可以很好的被肿瘤细胞所摄取，更好的发挥肿瘤诊断和/或治疗效果。

技术特征：

1.一种有机小分子配体，其特征在于，结构式如式(i)所示：

2.根据权利要求1所述的有机小分子配体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.一种菱形超分子金属大环化合物，其特征在于，结构式如式(ⅱ)所示：

4.根据权利要求3所述的菱形超分子金属大环化合物的制备方法，其特征在于，包括：将权利要求1所述的有机小分子配体和铂受体溶于有机溶剂中，密封条件下，搅拌发生自组装反应得到所述的菱形超分子金属大环化合物；铂受体的结构式如式(ⅲ)所示：

5.根据权利要求4所述的菱形超分子金属大环化合物的制备方法，其特征在于，有机小分子配体和铂受体的摩尔比为1：1-1.2。

6.根据权利要求4所述的菱形超分子金属大环化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷和/或二甲基亚砜，自组装反应的条件为55-60℃下搅拌6-8h。

7.根据权利要求3所述的菱形超分子金属大环化合物在制备肿瘤治疗和/或诊断制剂中的应用。

8.一种肿瘤治疗和/或诊断制剂，其特征在于，包括权利要求3所述的菱形超分子金属大环化合物。

9.根据权利要求8所述的肿瘤治疗和/或诊断制剂，其特征在于，所述的肿瘤治疗和/或诊断制剂包括所述的菱形超分子金属大环化合物和表面活性剂形成的纳米粒子。

10.根据权利要求9所述的肿瘤治疗和/或诊断制剂，其特征在于，所述的表面活性剂为dspe-peg2000，菱形超分子金属大环化合物和表面活性剂的质量比为1：10-15。

技术总结
本发明公开了一种菱形超分子金属大环化合物及其制备方法和应用，属于功能材料和药物制剂领域，该菱形超分子金属大环化合物的制备方法为：将特定结构的有机小分子配体和铂受体溶于有机溶剂中，密封条件下，55‑60℃下搅拌6‑8h发生自组装反应得到该菱形超分子金属大环化合物，进一步的，利用该菱形超分子金属大环化合物与表面活性剂通过纳米沉淀法制备纳米粒子，制得的纳米粒子具有优异的光稳定性，水溶性，AIE特性，NIR‑II的穿透深度以及良好的生物相容性，该纳米粒子进入至肿瘤细胞后，可以很好的被肿瘤细胞所摄取，更好的发挥肿瘤诊断和/或治疗效果。

技术研发人员：尹守春,邱化玉,李洋,何田
受保护的技术使用者：杭州师范大学
技术研发日：
技术公布日：2024/7/29