一种嘧啶酮类衍生物、制备方法及应用与流程

本发明属于生物医药，具体涉及一种嘧啶酮类衍生物、制备方法及应用。

背景技术：

1、目前，肿瘤免疫疗法主要运用的药物是大分子生物抗体，其中，被称为免疫检查点抑制剂的pd-1/pd-l1抑制剂由于对多种肿瘤有效，被列为最具前景的肿瘤治疗靶点之一，因此备受关注。

2、但在肿瘤治疗领域，由于大分子药物的组织穿透与分布能力较差，更易受肿瘤生长微环境如血管渗漏性强、胶原蛋白固化、透明质酸增多等因素影响，能够起效的部分可能仅仅限于紧邻血管的部分癌细胞，导致pd-1/pd-l1抗体在实体瘤患者的有效应答率偏低，开发小分子pd-l1抑制剂有望弥补抗体在实体瘤治疗方面的不足，存在临床应用的必要性和市场立足机会。

3、公开号为wo2015/034820a1的pct专利申请公开了一种名称为1-({3-溴-4-[(2-甲基-3-苯基)甲氧基))苯基}-甲基)哌啶-2-羧酸结构式如下的间苯二酚二苯甲醚衍生物：

4、

5、上述pct专利申请公开了所述衍生物能够抑制程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(pd-1/pd-l1)的相互结合，可用于治疗肿瘤。

6、但是，上述pct专利申请所公开的化合物对pd-1/pd-l1的抑制效果还不理想，其采用htrf方法检测的ic50仅为146nm，鉴于此，合成一种对pd-1/pd-l1抑制效果更理想的化合物具有重要意义。

技术实现思路

1、为解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种嘧啶酮类衍生物、制备方法及应用，该嘧啶酮类衍生物能够抑制程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(pd-1/pd-l1)的相互结合，从采用htrf方法检测的ic50能发现其抑制效果显著优于现有技术，可应用于制备pd-1/pd-l1抑制剂。

2、本发明采用的技术方案为：一种嘧啶酮类衍生物，其特征在于，所述衍生物结构式为：

3、

4、以及所述的嘧啶酮类衍生物在制备pd-1/pd-l1抑制剂中的应用。

5、所述的嘧啶酮类衍生物的制备方法为：将1当量的bms-1233或者np19、1当量的1.2当量的hatu和1.8当量的dipea添加到n,n–二甲基甲酰胺溶液中反应获得。

6、与现有技术相比，本技术方案的有益效果是：

7、本方法提供的嘧啶酮类衍生物能够抑制程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(pd-1/pd-l1)的相互结合，其中编号cc-5的结构式为：其采用htrf方法检测的ic50为6nm；

8、编号cc-3的结构式为：其采用htrf方法检测的ic50为131nm；两者抑制效果均显著优于现有技术wo2015/034820a1所公开的化合物1-({3-溴-4-[(2-甲基-3-苯基)甲氧基))苯基}-甲基)哌啶-2-羧酸，且具有应用于制备pd-1/pd-l1抑制剂的前景。

技术特征：

1.一种嘧啶酮类衍生物，其特征在于，所述衍生物结构式为：

2.根据权利要求1所述的嘧啶酮类衍生物在制备pd-1/pd-l1抑制剂中的应用。

3.根据权利要求1所述的嘧啶酮类衍生物的制备方法，其特征在于：将1当量的bms-1233或者np19、1当量的1.2当量的hatu和1.8当量的dipea添加到n,n–二甲基甲酰胺溶液中反应获得。

技术总结
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种嘧啶酮类衍生物、制备方法及应用，该嘧啶酮类衍生物能够抑制程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(PD‑1/PD‑L1)的相互结合，从采用HTRF方法检测的IC<subgt;50</subgt;能发现其具有优异的抑制效果，可应用于制备PD‑1/PD‑L1抑制剂。

技术研发人员：程斌斌,黄阳滨,郭志荣,程娣,潘善昌,李江,朱迪
受保护的技术使用者：湖北广济医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/30