一种MEIS1蛋白及其衍生肽在制备用于提高细胞中p53蛋白含量的产品中的应用

本发明涉及生物医药，特别涉及一种meis1蛋白及其衍生肽在制备用于提高细胞中p53蛋白含量的产品中的应用。

背景技术：

1、结直肠癌位列癌症致死率的第三位，其发生和发展与一系列抑癌或致癌蛋白包括apc、kras、braf和p53等突变相关。在结直肠癌中，p53是一个拥有广泛而强大功能的抑癌基因，被誉为“基因组守护者”。p53会响应细胞中的各种应激源(例如dna损伤)而被激活。p53的激活会促进dna修复，或促进异常的细胞受控死亡，从而阻止癌症的发生和发展。p53基因突变在许多癌症中非常常见，超过一半的癌症患者携带了p53基因突变。但值得注意的是，只有大约40％～50％的结直肠癌存在p53突变，突而50％以上的结直肠癌中p53状态为野生型p53。然而，当前众多研究主要聚焦于探索针对p53突变型结直肠癌的治疗靶标，特异靶向p53野生型结直肠癌的治疗靶点尚未完全明晰。

2、蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interaction,ppi)参与包括细胞间的相互作用以及代谢和发育控制等多种生物学过程。ppi的错误调控、翻译后修饰和干扰与多种人类疾病有关，使得这些相互作用的调节成为药物发现的一个非常有吸引力的领域。p53是一种半衰期较短的蛋白质，细胞中p53蛋白的数量主要取决于它的降解速度。在保持野生型p53表达的肿瘤中，最广泛采用的p53靶向治疗方法是抑制p53的降解。p53降解的机制涉及e3泛素连接酶mdm2对p53的泛素化，导致p53的蛋白酶体降解。mdm2介导的泛素化依赖于其与p53的直接结合，促使人们寻找抑制mdm2–p53结合的小分子，作为稳定p53并使其恢复效力的手段。目前，mdm2-p53蛋白与蛋白的相互作用是近年来的研究热点，在肿瘤的治疗中发挥着重要的作用，但遗憾的是目前仍未有相应的抑制剂上市。

3、多肽药物是由氨基酸组成的短链蛋白质，具有广泛的生物活性和药理学效应。由于其精准结合目标蛋白的特性，多肽药物在医学领域展现出广泛的应用潜力。在癌症治疗中，一些多肽药物通过抑制肿瘤生长、促使凋亡或阻断血管生成等机制，显示出良好的疗效。此外，多肽药物还被应用于免疫调节、治疗代谢性疾病以及神经系统疾病等领域。然而，多肽药物面临一些挑战，如生物稳定性较差、给药途径限制和制备成本较高。尽管存在这些难题，研究人员不断努力克服，通过化学合成、生物制备等手段改进多肽药物的性质，推动其在临床应用中的发展，为创新药物研发提供了新的方向。总体而言，多肽药物因其靶向性、生物相容性等特点，成为治疗多种疾病的重要工具之一。随着科学技术的不断发展，多肽药物的应用领域还在不断扩展。

技术实现思路

1、基于此，本发明提供了一种meis1蛋白在制备用于提高细胞中p53蛋白含量的产品中的应用。

2、在其中一个实施例中，上述meis1蛋白通过抑制p53蛋白的降解提高细胞中p53蛋白含量。

3、在其中一个实施例中，上述降解为mdm2蛋白介导的泛素化降解。

4、在其中一个实施例中，上述细胞为结直肠癌细胞。

5、本发明还提供了一种meis1衍生肽在制备用于提高细胞中p53蛋白含量的产品中的应用，上述meis1衍生肽的序列如seq id no：1所示。

6、在其中一个实施例中，上述meis1衍生肽通过抑制p53蛋白的降解提高细胞中p53蛋白含量。

7、在其中一个实施例中，上述降解为mdm2蛋白介导的泛素化降解。

8、在其中一个实施例中，上述细胞为结直肠癌细胞。

9、本发明还提供了上述meis1蛋白或meis1衍生肽在制备用于抑制mdm2蛋白与p53蛋白结合的产品中的应用。

10、在其中一个实施例中，上述产品为注射剂型的药物。

11、本发明的上述方案具有如下的有益效果：

12、本发明通过研究发现meis1与mdm2结合能够稳定p53蛋白表达，阻止p53被mdm2介导泛素化降解，提高p53蛋白含量。进一步地，基于meis1蛋白序列设计合成了一种靶向mdm2-p53轴的一种多肽(meis1衍生肽)，体内体外实验验证证明该多肽能够抑制mdm2与p53蛋白的结合，阻止p53被泛素化降解，从而上调p53蛋白，抑制保持野生型p53表达的肿瘤细胞的增殖，可用于治疗相关的癌症或作为分子试剂用于癌症领域的进一步研究，有望改变癌症的治疗格局，从而使更多的患者受益。

技术特征：

1.一种meis1蛋白在制备用于提高细胞中p53蛋白含量的产品中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述meis1蛋白通过抑制p53蛋白的降解提高细胞中p53蛋白含量。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述降解为mdm2蛋白介导的泛素化降解。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述细胞为结直肠癌细胞。

5.一种meis1衍生肽在制备用于提高细胞中p53蛋白含量的产品中的应用，其特征在于，所述meis1衍生肽的序列如seq id no：1所示。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述meis1衍生肽通过抑制p53蛋白的降解提高细胞中p53蛋白含量。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述降解为mdm2蛋白介导的泛素化降解。

8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述细胞为结直肠癌细胞。

9.一种权利要求1所述的meis1蛋白或权利要求4所述的meis1衍生肽在制备用于抑制mdm2蛋白与p53蛋白结合的产品中的应用。

10.根据权利要求1～9任一项所述的应用，其特征在于，所述产品为注射剂型的药物。

技术总结
本发明提供了一种MEIS1蛋白及其衍生肽在制备用于提高细胞中p53蛋白含量的产品中的应用。本发明通过研究发现MEIS1与MDM2结合能够稳定p53蛋白表达，阻止p53被MDM2介导泛素化降解，提高p53蛋白含量。进一步地，基于MEIS1蛋白序列设计合成了一种靶向MDM2‑p53轴的一种多肽(MEIS1衍生肽)，体内体外实验验证证明该多肽能够抑制MDM2与p53蛋白的结合，阻止p53被泛素化降解，从而上调p53蛋白，抑制保持野生型p53表达的肿瘤细胞的增殖，可用于治疗相关的癌症或作为分子试剂用于癌症领域的进一步研究，有望改变癌症的治疗格局，从而使更多的患者受益。

技术研发人员：殷刚,刘佳鑫,曙光,段艳霞
受保护的技术使用者：中南大学
技术研发日：
技术公布日：2024/7/9