苯并硫氮杂卓酮异构体的制备方法与流程

本发明属于杂环化合物，具体涉及一种苯并硫氮杂卓酮异构体的制备方法。

背景技术：

1、2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5h)-酮理论上有四个立体异构体，d-顺式异构体、l-顺式异构体、d-反式异构体和l-反式异构体；其中，d-顺式异构体是地尔硫卓的重要中间体，其它异构体是地尔硫卓的相应杂质的中间体，结构式如下：

2、

3、制备中间体1的常规方法的反应方程式如下：

4、

5、要得到中间体1的相应异构体，需要对中间体3、中间体2或中间体1进行拆分，步骤繁琐，收率也比较低。

6、中国专利cn1174837a公开一种制备旋光性苯并硫杂吖庚因化合物的方法及其中间体，2－苯基－1,5－苯并硫杂吖庚因－3,4(2h,5h)－二酮化合物的粉末状集聚体，其中，环a和环b是苯环，它被选自由低级烷基、低级烷氧基和卤素原子组成的组中的基团任意取代，它是通过将化合物(ⅱ)在极性有机溶剂中的溶液与一种基本上不溶解化合物(ⅱ)但与所述极性有机溶剂混溶的溶剂混合，分离和收集化合物(ⅱ)的所得颗粒而制备的。此专利提供了使用生物菌素对2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-3,4-(2h,5h)-二酮进行选择性还原得到d-顺式异构体的方法。如果采用此专利方法制备l-顺式异构体时，需要对生物菌素的种类进行选择，前期准备工作量大，反应过程所需时间长，操作繁琐。

7、中国专利cn1907977a公开一种地尔硫卓中间体的制备方法，包括以下步骤：带搅拌回流的烧瓶中，通氮气条件下，在无水的四氢呋喃溶剂中，加入nabh4和光学活性的扁桃酸衍生物，加热回流3小时，得到手性配体化合物；将上述手性配体化合物用冷水冷却至0℃左右时，加入地尔硫卓中间体i，继续将混合溶液冷却到－10～－20℃，并在此温度范围内恒温搅拌3小时；用加入室温的水中止反应，减压蒸馏去除四氢呋喃溶剂，在留存物中加室温的水使产物析出，经抽滤干燥得到地尔硫卓中间体ii的(2s，3s)异构体的含量可达88％。此专利中将2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-3,4-(2h,5h)-二酮加入到无水四氢呋喃溶剂中，再加入硼氢化钠和光学活性的扁桃酸衍生物进行选择性还原，得到d-顺式异构体。如果采用此专利方法制备l-顺式异构体时，无水环境下进行反应，条件苛刻，后处理繁琐。

8、专利ep0551076a1公开一种不对称还原制备光活性苯并噻唑类化合物的方法，制备下式的光学活性顺式-3-羟基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂-4（5h）-酮化合物[i]的方法，其中环a和环b是取代或未取代的苯，r1是氢或二低级烷基氨基烷基，其包括使式[ii]的1,5-苯并硫氮杂-4（5h）- 酮（ii）：其中r4是氢或低级烷酰基，其它符号与上述定义相同，可以通过光学活性的α-氨基酸和金属氢化物的反应产物以高光学收率进行不对称还原，所述化合物[i]作为制备中间体是非常重要的各种药品。如果采用此专利方法制备l-顺式异构体时，还原的反应条件要求高，氨基酸和金属氢化物的种类对还原反应结果的影响较大。

9、为了克服现有技术的不足，提供可供研究用的l-顺式异构体，我们对l-顺式异构体的制备方法进行了研究。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种苯并硫氮杂卓酮异构体的制备方法，本发明所述制备方法工艺可控，操作简易，副反应少，制备得到的产品纯度高。

2、本发明所述的苯并硫氮杂卓酮异构体的制备方法是2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-3,4-(2h,5h)-二酮、催化剂、溶剂和氢气进行加氢还原反应，得到苯并硫氮杂卓酮异构体；其中，催化剂为铂炭催化剂。

3、催化剂为10%铂炭催化剂。

4、2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-3,4-(2h,5h)-二酮和催化剂的质量比为1:0.05-0.1。

5、溶剂为乙醇、异丙醇或丁醇中的一种。

6、2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-3,4-(2h,5h)-二酮和溶剂的配比为1:10-20，2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-3,4-(2h,5h)-二酮以g计，溶剂以ml计。

7、加氢还原反应的氢气的压力为4-5bar。

8、加氢还原反应的反应温度为45-50℃，加氢还原反应的反应时间为4-8小时。

9、加氢还原反应的反应结束后，得到反应液，反应液过滤，得到滤液和催化剂，催化剂用溶剂洗涤得到洗涤液，合并滤液和洗涤液，减压蒸馏，过滤，洗涤，干燥，得到苯并硫氮杂卓酮异构体，其中，溶剂为二氯甲烷。

10、减压蒸馏的温度为30-50℃。

11、本发明制备得到的苯并硫氮杂卓酮异构体即l-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5h)-酮的结构式如下：

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13、本发明的反应原理如下：

14、由于2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-3,4-(2h,5h)-二酮（简称二酮）中甲氧苯基的位阻较大，在一定的温度、压力下，进行加氢还原反应时，选择性地形成特定的立体结构。

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16、本发明的有益效果如下：

17、1、本发明副反应少，工艺简单，制备得到的产品纯度高。

18、2、本发明制备得到的苯并硫氮杂卓酮异构体纯度高，可将其作为杂质对照品用于地尔硫卓中间体生产过程中的质量控制。

19、3、本发明制备得到的苯并硫氮杂卓酮异构体纯度高，可用于制备地尔硫卓杂质a；地尔硫卓杂质a是地尔硫卓质量控制的一种杂质。

技术特征：

1.一种苯并硫氮杂卓酮异构体的制备方法，其特征在于2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-3,4-(2h,5h)-二酮、催化剂、溶剂和氢气进行加氢还原反应，得到苯并硫氮杂卓酮异构体；其中，催化剂为铂炭催化剂。

2.根据权利要求1所述的苯并硫氮杂卓酮异构体的制备方法，其特征在于催化剂为10%铂炭催化剂。

3.根据权利要求1所述的苯并硫氮杂卓酮异构体的制备方法，其特征在于2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-3,4-(2h,5h)-二酮和催化剂的质量比为1:0.05-0.1。

4.根据权利要求1所述的苯并硫氮杂卓酮异构体的制备方法，其特征在于溶剂为乙醇、异丙醇或丁醇中的一种。

5.根据权利要求1所述的苯并硫氮杂卓酮异构体的制备方法，其特征在于2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-3,4-(2h,5h)-二酮和溶剂的配比为1:10-20，2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-3,4-(2h,5h)-二酮以g计，溶剂以ml计。

6.根据权利要求1所述的苯并硫氮杂卓酮异构体的制备方法，其特征在于氢气的压力为4-5bar。

7.根据权利要求1所述的苯并硫氮杂卓酮异构体的制备方法，其特征在于加氢还原反应的反应温度为45-50℃，加氢还原反应的反应时间为4-8小时。

8.根据权利要求1所述的苯并硫氮杂卓酮异构体的制备方法，其特征在于加氢还原反应的反应结束后，得到反应液，反应液过滤，得到滤液和催化剂，催化剂用溶剂洗涤得到洗涤液，合并滤液和洗涤液，减压蒸馏，过滤，洗涤，干燥，得到苯并硫氮杂卓酮异构体。

9.根据权利要求8所述的苯并硫氮杂卓酮异构体的制备方法，其特征在于溶剂为二氯甲烷。

10.根据权利要求8所述的苯并硫氮杂卓酮异构体的制备方法，其特征在于减压蒸馏的温度为30-50℃。

技术总结
本发明属于杂环化合物技术领域，具体涉及一种苯并硫氮杂卓酮异构体的制备方法。2‑(4‑甲氧苯基)‑1,5‑苯并硫氮杂卓‑3,4‑(2H,5H)‑二酮、催化剂、溶剂和氢气进行加氢还原反应，得到苯并硫氮杂卓酮异构体；其中，催化剂为铂炭催化剂。本发明副反应少，工艺简单，制备得到的产品纯度高。

技术研发人员：刘胜高,张颖
受保护的技术使用者：山东新华制药股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/7/9