EVT-401体内代谢产物M4的氘代物、其制备方法及用途与流程

本发明涉及有机合成与医药，尤其涉及evt-401体内代谢产物m4的氘代物、其制备方法及用途。

背景技术：

1、evt-401，化学式c22h20f4n2o3，其结构如下所示：

2、

3、evt-401是白细胞介素1β配体(il-1β)调节剂和嘌呤受体p2x7受体拮抗剂，作为一种ⅰ类新药主要用于炎症性疾病：镇痛(急性、炎性和神经性疼痛、慢性痛、牙痛、头痛)；炎症介导的疾病和障碍(关节炎、类风湿性关节炎等)；神经炎症介导的疾病和障碍(创伤性脑损伤、脑炎等)；呼吸和气道疾病和障碍(过敏性鼻炎、哮喘、反应性气道病和copd等及多发性硬化等)。

4、目前还没有关于evt-401药物在动物体内以及人体内的体内代谢物及其代谢物氘代物的相关报道，更没有关于这些代谢物和氘代物的制备方法及潜在应用的报道。为了用于evt-401的代谢物的质谱表征、研究evt-401的代谢过程；另外，碳氘键的键能高于碳氢键的键能，使得氘代药物和普通药物相比具有以下的优势：延长药物的半衰期/血药浓度；降低药物服用的剂量或频次达到同样的药物暴露；可能阻断某些代谢位点、减少毒性代谢产物的生成；可以防止某些药物在体内异构化失去药物活性甚至产生毒性；因此，亟需提供一种evt-401代谢物氘代物。

技术实现思路

1、本发明的目的之一，就是在以氘代evt-401为原料的基础上，提供一种evt-401药物的体内代谢产物m4的氘代物，以解决上述问题。

2、为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：evt-401体内代谢产物m4的氘代物，所述氘代物为m4-d5，其具有如下式化合物o的化学结构：

3、

4、在evt-401的小鼠、大鼠、狗、猴和人肝细胞的细胞代谢产物检测中，监测到evt-401的多种代谢产物。选择最接近人代谢产物谱的适用的五个物种，进行代谢产物谱比较，结果在人肝细胞中，羧酸代谢物m4约占残留母体的9％。m4的化学名为：(r)-2-(5-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-6-甲基-1-氧代异喹啉-2(1h)基)丙酸，经过lc-ms分析其具有以下结构：

5、

6、本发明的目的之二，在于提供一种上述evt-401药物的体内代谢产物m4的氘代物的制备方法，所述方法为：氘代evt-401化合物在氧化剂以及分子筛的存在下，被氧化成evt-401药物体内代谢产物m4的氘代化合物o，其中，所述氘代evt-401化合物具有如下式化合物k的结构：

7、

8、作为优选的技术方案，所述氧化剂选自氧气、臭氧、pdc、高锰酸钾、三氧化铬、重铬酸钾、四氧化钌的一种或多种。

9、作为进一步优选的技术方案，所述氘代evt-401化合物与氧化剂的摩尔比为1:(3-8)。

10、作为优选的技术方案，所述分子筛选自ms、ms、ms一种或多种。

11、本发明的目的之三，在于提供上述的evt-401体内代谢产物m4的氘代物在制备治疗炎症性疾病的药物中的应用。

12、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明提供了一种evt-401药物体内代谢产物m4的氘代物，所述氘代物能够用于evt-401的质谱表征、研究evt-401的代谢过程，并且证明化合物o具有明显的抗炎活性，可作为干预炎症的新型候选药物。

技术特征：

1.evt-401体内代谢产物m4的氘代物，其特征在于，所述氘代物为m4-d5，其具有如下式化合物o的化学结构：

2.权利要求1所述evt-401体内代谢产物m4的氘代物的制备方法，其特征在于，所述方法为：氘代evt-401化合物在氧化剂以及分子筛的存在下，被氧化成evt-401药物体内代谢产物m4的氘代化合物o，其中，所述氘代evt-401化合物具有如下式化合物k的结构：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂选自氧气、臭氧、pdc、高锰酸钾、三氧化铬、重铬酸钾、四氧化钌的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述氘代evt-401化合物与氧化剂的摩尔比为1:(3-8)。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述分子筛选自一种或多种。

6.权利要求1所述的evt-401体内代谢产物m4的氘代物在制备治疗炎症性疾病的药物中的应用。

技术总结
本发明公开了一种EVT‑401体内代谢产物M4的氘代物、其制备方法及用途，属于有机合成与医药技术领域，其制备方法为：氘代EVT‑401化合物在Lewis酸、碱的氘代试剂和溶液的存在下，实现其分子内羟基的糖苷化，得到EVT‑401药物体内代谢产物M4的氘代物化合物O；本发明的氘代物能够用于EVT‑401的质谱表征、研究EVT‑401的代谢过程，并且具有在炎症性疾病方面的抗炎止痛用途。

技术研发人员：金庆平,龚流柱,陈斌,蔡华路,余斌,汪普生
受保护的技术使用者：浙江金华康恩贝生物制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23