一种3-氨基-5-甲基吡唑的制备方法与流程

本发明属于精细化工，具体涉及3-氨基-5-甲基吡唑的制备方法。

背景技术：

1、吡唑及其衍生物在医药、农药中具有广泛的应用和重要的意义，且其具有显著的生物活性，如降胆固醇、抗菌、抗炎症、降血糖、降压、镇痛、抗抑郁、抗癌、抗病毒、抗肥胖等应用。3-氨基-5-甲基吡唑，英文名3-amino-5-methylpyrazole，3-氨基-5-甲基吡唑属于吡唑类衍生物，具有显著的碱性和较好的化学转化性，主要用于药物分子的制备过程中。3-氨基-5-甲基吡唑是治疗糖尿病药物阿拉格列汀的重要中间体。该中间体属于gmp规范采购或直接生产的化合物。对其品质要求高。

2、文献[journal ofmedicinal chemistry,2008,vol.51,p.4672-4684]和[bioorganic and medicinal chemistry letters,2018,vol.28,#23-24,p.3736-3740]报道：以氰基丙酮为原料，与水合肼在少量醋酸催化下反应关环得到3-氨基-5-甲基吡唑，收率82％。该方式反应时间长达24小时，最终产品质量不详。合成路线如下：

3、

4、专利cn104844567和cn108341782公开了3-氨基-5-甲基吡唑制备方法，以3-氨基巴豆腈为原料，与80％水合肼反应关环得到3-氨基-5-甲基吡唑，收率分别是75％和94.2％。合成路线如下：

5、

6、该方法产品纯度＞98％，单一杂质＜0.5％，反应时间缩短到1.5-2.5小时。然而3-氨基巴豆腈在酸性条件下生成氰基丙酮，且不易得到。

技术实现思路

1、为了克服现有技术中的不足，本发明提供了3-氨基-5-甲基吡唑的制备方法。与传统工艺相比较，本发明采用混合溶剂和钠氢，避免使用丁基锂超低温，通过混合溶剂的使用，使反应速率加快，转化率更高，收率相应更高。关环时采用催化剂催化，反应速率加快，转化率高，加入苯甲醛与肼生成稳定的腙，更容易去除肼，使得产品质量得到提升，更符合gmp质量标准。产品后处理避免了精馏，对设备要求低，同时通过降温析晶，使产品纯度更高。

2、本发明采用流程更简便，无需精馏，反应条件温和，适应工业化规模生产，产品质量提高，满足了日益增长的市场需求。

3、为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：3-氨基-5-甲基吡唑的制备方法，包括如下步骤：

4、

5、步骤s1：将60％钠氢投入到混合溶剂中，降温至0-5℃，滴加乙腈，随后加入乙酸酯，升温回流反应5-8小时，后处理得到氰基丙酮；

6、步骤s2：将氰基丙酮、催化剂和乙醇混合，滴加水合肼，升温回流2-4小时，经后处理得到3-氨基-5-甲基吡唑。

7、在本发明的实施方式中，步骤s1中，混合溶剂选自thf/dmso或thf/dmf混合物。

8、在本发明的实施方式中，步骤s1中，nah、乙腈与乙酸酯摩尔比为2.0-2.5：3.5-5.0：1。

9、在本发明实施方式中，步骤s1中，后处理操作为：将反应液加入到冷水中淬灭，随后二氯甲烷萃取，酸水和水洗有机相，有机相减压浓缩，随后蒸馏得到氰基丙酮。

10、在本发明的实施方式中，步骤s2中，催化剂选自三苯基硼烷(bph3)或三(五氟苯基)硼烷(tpfpb)。作为优选，催化剂选自三苯基硼烷(bph3)，三苯基硼烷与三(五氟苯基)硼烷对反应速率相差无几，但三苯基硼烷价格更便宜。

11、在本发明实施方式中，步骤s2中，水合肼选自40％水合肼或80％水合肼。作为优选水合肼选自40％水合肼，40％水合肼相对更易储存。

12、在本发明实施方式中，步骤s2中，氰基丙酮、催化剂与水合肼摩尔比为1：0.01-0.02：1.2-1.5。

13、在本发明实施方式中，步骤s2中，后处理操作为：反应完成后降至室温加入苯甲醛，让苯甲醛与肼成腙，减压浓缩蒸除乙醇，并用水带乙醇，至乙醇几乎无剩余，有机溶剂萃取苯腙，水相无苯腙后，加入naoh水溶液调ph＝10-12，二氯甲烷萃取，有机相饱和氯化钠水洗，减压浓缩至无液体流出。加入mtbe与正己烷混合溶剂，降温至-10℃，产品大量析出，过滤，滤饼用冷正己烷淋洗，低温下减压干燥得到3-氨基-5-甲基吡唑。

14、发明有益效果

15、1.步骤s1，使用混合溶剂，使反应速率加快，避免应用超低温和使用正丁基锂，对设备要求低；

16、2.步骤s2，使用催化剂，使反应更迅速，并通过应用苯甲醛除肼，使最终产品质量肼含量小于10ppm、产品更符合gmp质量标准。

技术特征：

1.一种3-氨基-5-甲基吡唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述3-氨基-5-甲基吡唑的制备方法，其特征在于：步骤s1中，混合溶剂选自thf/dmso或thf/dmf混合物。

3.根据权利要求1所述3-氨基-5-甲基吡唑的制备方法，其特征在于：步骤s1中，钠氢、乙腈与乙酸酯摩尔比为2.0-2.5：3.5-5.0：1。

4.根据权利要求1所述3-氨基-5-甲基吡唑的制备方法，其特征在于：步骤s1中，后处理操作为，将反应液加入到冷水中淬灭，随后二氯甲烷萃取，酸水和水洗有机相，有机相减压浓缩，随后蒸馏得到氰基丙酮。

5.根据权利要求1所述3-氨基-5-甲基吡唑的制备方法，其特征在于：步骤s2中，催化剂选自三苯基硼烷或三(五氟苯基)硼烷。

6.根据权利要求1所述3-氨基-5-甲基吡唑的制备方法，其特征在于：步骤s2中，水合肼选自40％水合肼或80％水合肼。

7.根据权利要求1所述3-氨基-5-甲基吡唑的制备方法，其特征在于：步骤s2中，氰基丙酮、催化剂与水合肼摩尔比为1：0.01-0.02：1.2-1.5。

8.根据权利要求1所述3-氨基-5-甲基吡唑的制备方法，其特征在于：步骤s2中，后处理操作为，反应完成后降温至室温加入苯甲醛，让苯甲醛与肼成腙，减压浓缩蒸除乙醇，并用水带乙醇，至乙醇几乎无剩余有机溶剂萃取苯腙，水相无苯腙后，加入naoh水溶液调ph＝10-12，二氯甲烷萃取，有机相饱和氯化钠洗，有机相减压浓缩至无液体流出；加入mtbe与正己烷混合溶剂，降温至-10℃，产品大量析出，过滤，滤饼用冷正己烷淋洗，低温下减压干燥得到3-氨基-5-甲基吡唑。

技术总结
本发明提供了一种3‑氨基‑5‑甲基吡唑的制备方法，属于精细化工领域。该方法以乙酸乙酯或乙酸甲酯与乙腈在钠氢作用下反应得到氰基丙酮，然后与水合肼在催化剂作用下反应，经后处理得到3‑氨基‑5‑甲基吡唑。本发明对传统工艺进行改进，使其操作简单、收率高，反应条件温和，无需精馏等特殊设备，并且该制备方法所得到的产品肼含量≤10ppm，产品纯度99.5％以上。

技术研发人员：卞广涛,丛大庆,张伟
受保护的技术使用者：武威广达科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/29