一种促进伤口愈合的萘酮衍生物及其制备方法和应用与流程

本发明属于药物合成，具体涉及一种促进伤口愈合的萘酮衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、皮肤是人体抵御外界侵袭的第一道重要防线，皮肤含有大量蛋白质、脂肪、水分等营养物质并参与人体新陈代谢，同时也具有免疫、抵御外界病原体侵袭，调节体温等功能，因此皮肤具有保护作用，当皮肤创伤时需要及时采取治疗措施，促进创面愈合，如不加以干预，创面愈合过程缓慢，极有可能产生炎症、缺血或坏死等严重情况，且会造成疤痕、色素沉着、溃疡等功能异常。然而创面的修复是复杂的，通常需要经过4个阶段：纤维凝块形成、炎症反应、血管再形成和结缔组织重塑，而血管再形成是其中的关键，对于慢性伤口的愈合而言，该阶段的血管形成是异常困难的，比如在糖尿病患者的伤口中血管再形成的过程十分迟缓，创面中血管表面积、分支连接数、总血管长度和总分支数均明显减少，血管生成可以有效地支持伤口闭合，而血管病变正是导致糖尿病患者伤口难愈的诱因之一。对于皮肤普通伤口，尤其是慢性伤口的愈合，传统的皮肤愈合如激光、治疗辅料、负压治疗和皮肤移植等治疗手段，效果并不理想，且在临床应用上存在局限性。因此，开发新的加速伤口愈合，尤其是糖尿病患者等慢性伤口愈合药物成为亟待解决的问题。目前，对于伤口愈合的药物包括异喹啉、黄酮类、生物碱以及一些中草药等，中国专利cn114380680a公开了一种黄酮类化合物可用于制备促进伤口愈合的药物，但是该类化合物在伤口愈合中的用量相对较高，在小鼠实验中给药浓度达30mg/kg；中国专利cn109646424a公开了一种酚类化合物，该化合物在浓度为20μm时达到较好的促细胞迁移能力，给药浓度也相对较高。综上可见，伤口愈合延迟或不愈以及愈合过程长是持久困扰临床的难题，目前对于促进伤口愈合的新化合物的开发难度较大，实现的伤口愈合活性仍然较低，因此，开发新的促伤口愈合化合物，尤其是促进慢性伤口快速愈合的化合物仍然需要不断的进行。

技术实现思路

1、针对上述现有的技术问题，本发明提供了一种萘酮衍生物及其制备方法和应用，所述萘酮衍生物可显著提高细胞的迁移和侵袭能力，可用于促进慢性、非慢性伤口愈合。

2、第一方面，本发明提供了一种萘酮衍生物，所述萘酮衍生物为式（i）所示分子结构或其几何异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物；

3、

4、（i）

5、第二方面，本发明提供了一种萘酮衍生物的制备方法，所述制备方法为：将1,4-苯并二氧六环-6-羧酸溶于n,n-二甲基甲酰胺（dmf）中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（edci）、氨基萘酚盐酸盐和n,n-二异丙基乙胺（dipea）混合进行反应，反应完成后，加入乙酸乙酯、水进行萃取，有机相干燥、过滤、浓缩得到粗产品，粗产品经柱层析得到萘酮衍生物，所述萘酮衍生物为式（i）所示分子结构或其几何异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物。

6、进一步地，所述分子结构式（i）的萘酮衍生物的合成路线如下：

7、

8、进一步地，所述1,4-苯并二氧六环-6-羧酸、氨基萘酚盐酸盐、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的投料摩尔比为1 : 0.8~1.5:0.5~1.5。

9、进一步地，所述反应温度为0~25℃之间。

10、进一步地，所述柱层析步骤为：将10~20倍上样量的硅胶h (青岛海洋，200-300目)置于容器中，加入硅胶质量1~3倍的展开剂（按体积比石油醚 : 乙酸乙酯=10 : 1），搅拌至无气泡后，均匀的导入层析柱中（柱底预先塞上少量棉花，防止硅胶泄露），沉降压实，做成层析柱，而后将浓缩好的粗产品加入，用展开剂洗脱，洗脱出来的产品，经紫外灯鉴定其是否完全出净，浓缩所得目标产品萘酮衍生物并称重。

11、第三方面，本发明提供了一种促伤口愈合的制剂，所述制剂中包含萘酮衍生物，包括如式（i）所示分子结构或其几何异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物。

12、

13、（i）

14、进一步地，所述制剂还包括药学上可接受的药用辅料。

15、进一步地，所述制剂的剂型包括但不限于混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂、乳剂、溶液剂、滴丸剂、注射剂、气雾剂、凝胶剂、贴剂、滴剂或搽剂。

16、第四方面，本发明还提供了萘酮衍生物在制备促伤口愈合药物中的应用，所述萘酮衍生物包括如式（i）所示分子结构或其几何异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物；

17、

18、（i）

19、进一步地，所述药物适应症包括但不限于慢性或非慢性伤口；

20、所述非慢性伤口包括但不限于外伤、烧烫伤、溃疡、皮炎或分娩造成的伤口。

21、所述慢性伤口包括但不限于糖尿病患者伤口。

22、与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

23、（1）本发明开发出新的合成路线制备了一种新型萘酮衍生物，该萘酮衍生物合成方法简单，收率高，可达60%以上。

24、（2）本发明的萘酮衍生物在低于5μm浓度下能显著提高对人包皮成纤维细胞hff-1和小鼠胚胎成纤维细胞3t3运动能力，提高细胞的迁移和侵袭穿透能力，同时，该萘酮衍生物对于正常小鼠和糖尿病小鼠伤口均有显著的促进愈合能力，提高伤口的愈合速度，且药浓度可低至1mg/kg显著促进糖尿病小鼠的伤口愈合能力，表明本发明的萘酮衍生物可显著提高慢性伤口愈合能力，减少慢性伤口愈合时间，也可广泛适用于外伤、烧烫伤、溃疡、皮炎、分娩造成的伤口。

技术特征：

1.一种萘酮衍生物，其特征在于，所述萘酮衍生物包含式（i）所示分子结构或其几何异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物；

2.一种制备权利要求1所述萘酮衍生物的方法，其特征在于，将1,4-苯并二氧六环-6-羧酸溶于n,n-二甲基甲酰胺中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、氨基萘酚盐酸盐和n,n-二异丙基乙胺混合在0~25℃进行反应，反应完成后，加入乙酸乙酯、水进行萃取，有机相干燥、过滤、浓缩得到粗产品，粗产品经柱层析得到萘酮衍生物。

3. 根据权利要求2所述萘酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述1,4-苯并二氧六环-6-羧酸、氨基萘酚盐酸盐、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的投料摩尔比为1 :0.8~1.5：0.5~1.5。

4.根据权利要求2所述萘酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述柱层析步骤为：粗产品用展开剂洗脱，按体积比，所述展开剂为石油醚:乙酸乙酯=10:1，洗脱出来的产品经紫外灯鉴定、浓缩，得目标产品萘酮衍生物。

5.一种促伤口愈合的制剂，其特征在于，所述制剂包含权利要求1所述萘酮衍生物。

6.根据权利要求5所述促伤口愈合的制剂，其特征在于，所述制剂还包括药学上可接受的辅料。

7.根据权利要求5或6所述促伤口愈合的制剂，其特征在于，所述制剂的剂型包括混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂、乳剂、溶液剂、滴丸剂、注射剂、气雾剂、凝胶剂、贴剂、滴剂或搽剂。

8.一种权利要求1所述萘酮衍生物在制备促伤口愈合药物中的应用，其特征在于，所述伤口包括慢性伤口或非慢性伤口。

9.根据权利要求8所述萘酮衍生物在制备促伤口愈合药物中的应用，其特征在于，所述非慢性伤口包括外伤、烧烫伤、溃疡、皮炎和分娩伤口。

10.根据权利要求8所述萘酮衍生物在制备促伤口愈合药物中的应用，其特征在于，所述慢性伤口包括糖尿病患者伤口。

技术总结
本发明涉及一种促进伤口愈合的萘酮衍生物及其制备方法和应用，所述萘酮衍生物包含式（I）所示分子结构或其几何异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物；（I）。所述萘酮衍生物由1,4‑苯并二氧六环‑6‑羧酸和氨基萘酚盐酸盐为原料合成得到，收率可达60%以上。本发明制备的萘酮衍生物在浓度低于5μM浓度下可显著提高细胞的运动能力，促进细胞的迁移和侵袭，可加快伤口愈合，尤其可对糖尿病小鼠的伤口愈合给药浓度可低至1mg/kg，显著提高糖尿病小鼠的伤口愈合能力，减少慢性伤口愈合时间，可广泛适用于外伤、烧烫伤、溃疡、皮炎、慢性伤口、分娩、糖尿病患者伤口的愈合。

技术研发人员：钱朝南,陈金东,黄婕,刘倚秀,周红娟
受保护的技术使用者：广州市朝利良生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/7/4