一种甲苯磺酸奥马环素的制备方法与流程

本发明属于制药，具体涉及一种甲苯磺酸奥马环素的制备方法。

背景技术：

1、奥马环素(也称甲苯磺酸奥马环素)，是米诺环素的半合成衍生物，属氨甲基环素类药物，可与细菌核糖体30s亚基结合抑制蛋白质合成，对革兰阳性和革兰阴性细菌以及非典型病原体具有广谱活性，甚至对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)、耐万古霉素肠球菌(vre)和耐青霉素和耐多药肺炎链球菌(prsp)等耐药菌株也具有良好的抗菌活性。美国fda于2018批准奥马环素(nuzyra)用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(absssis)和社区获得性细菌肺炎(cabp)。

2、2021年，甲苯磺酸奥马环素治疗社区获得性细菌性肺炎(cabp)和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(absssi)的适应证正式获得国家药品监督管理局(nmpa)批准。

3、目前，关于奥马环素的合成最常见的合成路线如下所示：

4、

5、在制备完m3后进行纯化的过程中，现有的纯化过程通常采用高效液相色谱进行纯化，但是这种纯化方式存在耗时较长，导致在纯化过程中，会出现氧化杂质a(奥马环素-4-酮杂质)和异构化杂质b(4-β-奥马环素异构体)。杂质a与杂质b的结构式分别如下所示：

6、

7、由于以上杂质的存在，导致得到的甲苯磺酸奥马环素的纯度受到影响，而如何降低在纯化过程中杂质的产生、提高药品品质是亟需解决的问题。

8、鉴于此，提出本专利申请。

技术实现思路

1、为了解决以上问题，本专利申请的目的在于提供一种甲苯磺酸奥马环素的制备方法，在纯化过程中加入磷酸盐缓冲液，乙二胺四乙酸二钠可以与m3上的氨基络合而形成较稳定的络合物，磷酸二氢钾减少体系中活性氧的产生，碱性环境避免异构化杂质生成，通过多重作用，大幅降低纯化过程杂质的生成。

2、本发明通过以下技术方案实现：

3、本发明的目的在于提供一种甲苯磺酸奥马环素的制备方法，包括以下步骤：

4、(1)制备得到中间体m3；

5、(2)对中间体m3进行纯化得到纯化产物；

6、(3)将纯化产物与对甲苯磺酸反应，得到甲苯磺酸奥马环素；

7、中间体m3的结构式为：

8、

9、在步骤(2)的纯化过程中，采用有机溶剂、磷酸盐缓冲液对中间体m3进行纯化，所述磷酸盐缓冲液为含有磷酸氢二钾、乙二胺四乙酸二钠的混合溶液，所述磷酸盐缓冲液的ph为7.4～7.6。

10、本发明实施例中，采用在中间体m3的纯化过程中加入磷酸盐缓冲液，而磷酸盐缓冲液中含有乙二胺四乙酸二钠，由于乙二胺四乙酸二钠是一种很好的络合剂，其可以与中间体m3上易发生异构化的氨基进行络合而形成较稳定的络合物，从而增大了中间体m3上的氨基进行异构化的空间位阻，从而大幅降低异构化的进行，降低异构化杂质b的生成。磷酸盐缓冲液中的磷酸二氢钾的加入可以减少体系中活性氧的产生，降低中间体m3的氧化性，减少氧化杂质a的产生。且本发明的磷酸盐缓冲液呈弱碱性，从而在纯化过程中使整个体系保持碱性条件，而在碱性环境下也有利于降低氨基异构化的情况发生，避免异构化杂质生成。

11、在一可选的实施例中，所述有机溶剂为丙酮、乙腈中的任一种或两种的混合。

12、在一可选的实施例中，所述有机溶剂为乙腈。

13、本发明实施例中，采用乙腈作为纯化过程中的有机溶剂，与磷酸盐缓冲液具有较好的溶解性，使中间体m3与乙二胺四乙酸二钠能更好地形成稳定的络合物，又避免了使用醇作为溶剂，而若采用醇如甲醇、乙醇作为溶剂则会促进异构化杂质的生成。

14、在一可选的实施例中，所述磷酸盐缓冲液中，磷酸氢二钾的浓度为30～33mmol/l，乙二胺四乙酸二钠的浓度为2mmol/l。

15、在一可选的实施例中，所述有机溶剂与磷酸盐缓冲液的体积比为(90～95)：(5～10)。

16、本发明实施例中设计有机溶剂与磷酸盐缓冲液的体积比为(90～95)：(5～10)，有机溶剂太少则磷酸盐缓冲溶液太多，会导致杂质的生成增多，而若有机溶剂太多，则氨基络合作用不足同样会导致异构化杂质增多。

17、在一可选的实施例中，将中间体m3在有机溶液和磷酸盐缓冲液的作用下析晶后，向混合液中加入二价铜离子溶液，然后进行抽滤。

18、进一步地，本发明实施例中，在完成析晶后，向析晶后的体系中加入铜离子溶液，可以使体系中的部分乙二胺四乙酸二钠与铜离子形成结构稳定的螯合物，并将与中间体m3上的氨基络合的乙二胺四乙酸二钠进行置换而与铜离子形成结构更稳定地螯合物，便于后续乙二胺四乙酸二钠的去除。并可以裹挟磷酸二钾而快速去除，提高纯化效率，并可减少乙腈的使用量。

19、在一可选的实施例中，所述二价铜离子溶液为硫酸铜溶液，所述硫酸铜溶液的加入量为磷酸盐缓冲液加入量的15～20％。

20、在一可选的实施例中，析晶时的温度为20～25℃。

21、在一可选的实施例中，在进行抽滤时采用乙腈进行淋洗。

22、在一可选的实施例中，在进行抽滤时先使用乙腈进行淋洗，然后用二氯甲烷淋洗。

23、本发明实施例中在析晶后进行抽滤先采用乙腈进行淋洗，由于乙腈与磷酸盐缓冲液具有相溶性，利于磷酸盐缓冲液作为杂质的去除，而采用二氯甲烷再进行淋洗则可以将乙腈从中间产物m3中带出，避免后续处理中间体m3的过程中可能出现的杂质生成的情况。

24、本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：

25、1、本发明采用在中间体m3的纯化过程中加入磷酸盐缓冲液，而磷酸盐缓冲液中含有乙二胺四乙酸二钠，其可以与中间体m3上易发生异构化的氨基进行络合而形成较稳定的络合物，从而增大了中间体m3上的氨基进行异构化的空间位阻，从而大幅降低异构化的进行，降低异构化杂质b的生成。磷酸盐缓冲液中的磷酸二氢钾的加入可以减少体系中活性氧的产生，降低中间体m3的氧化性，减少氧化杂质a的产生。且本发明的磷酸盐缓冲液呈弱碱性，从而在纯化过程中使整个体系保持碱性条件，而在碱性环境下也有利于降低氨基异构化的情况发生，避免异构化杂质生成。

26、2、本发明中采用乙腈作为纯化过程中的有机溶剂，可以使中间体m3与乙二胺四乙酸二钠能更好地形成稳定的络合物，又避免了使用醇作为溶剂。

27、3、本发明在完成析晶后加入铜离子溶液，可以使体系中的部分乙二胺四乙酸二钠与铜离子形成结构稳定的螯合物，并将与中间体m3上的氨基络合的乙二胺四乙酸二钠进行置换，，同时裹挟磷酸二钾而利用加快纯化过程，提高纯化效率。

28、4、本发明在析晶后先采用乙腈后采用二氯甲烷进行淋洗，可以为产物m3提供极性较小的环境，避免后续过程可能出现的杂质生成的情况。

技术特征：

1.一种甲苯磺酸奥马环素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种甲苯磺酸奥马环素的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为丙酮、乙腈中的任一种或两种的混合。

3.根据权利要求1所述的一种甲苯磺酸奥马环素的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈。

4.根据权利要求1所述的一种甲苯磺酸奥马环素的制备方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲液中，磷酸氢二钾的浓度为30～33mmol/l，乙二胺四乙酸二钠的浓度为2mmol/l。

5.根据权利要求4所述的一种甲苯磺酸奥马环素的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与磷酸盐缓冲液的体积比为(90～95)：(5～10)。

6.根据权利要求1～5任一项所述的一种甲苯磺酸奥马环素的制备方法，其特征在于，将中间体m3在有机溶液和磷酸盐缓冲液的作用下析晶后，向混合液中加入二价铜离子溶液，然后进行抽滤。

7.根据权利要求6所述的一种甲苯磺酸奥马环素的制备方法，其特征在于，所述二价铜离子溶液为硫酸铜溶液，所述硫酸铜溶液的加入量为磷酸盐缓冲液加入量的15～20％。

8.根据权利要求6所述的一种甲苯磺酸奥马环素的制备方法，其特征在于，析晶时的温度为20～25℃。

9.根据权利要求6所述的一种甲苯磺酸奥马环素的制备方法，其特征在于，在进行抽滤时采用乙腈进行淋洗。

10.根据权利要求6所述的一种甲苯磺酸奥马环素的制备方法，其特征在于，在进行抽滤时先使用乙腈进行淋洗，然后用二氯甲烷淋洗。

技术总结
本发明公开了一种甲苯磺酸奥马环素的制备方法，包括以下步骤：(1)制备得到中间体M3；(2)对中间体M3进行纯化得到纯化产物；(3)将纯化产物与对甲苯磺酸反应，得到甲苯磺酸奥马环素；中间体M3的结构式为：在步骤(2)的纯化过程中，采用有机溶剂、磷酸盐缓冲液对中间体M3进行纯化，所述磷酸盐缓冲液为含有磷酸氢二钾、乙二胺四乙酸二钠的混合溶液，所述磷酸盐缓冲液的pH为7.4～7.6。本发明在纯化过程中加入磷酸盐缓冲液，通过多重作用大幅降低了纯化过程中杂质的生成。

技术研发人员：周逸杰,阎斌,黄智龙
受保护的技术使用者：四川制药制剂有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/10/10