提升新橙皮苷-柚皮苷稳定性的沉淀抑制剂及体系和应用

本发明属于药品的制备，具体涉及提升新橙皮苷-柚皮苷稳定性的沉淀抑制剂及体系和应用。

背景技术：

1、柚皮苷，属于二氢黄酮类化合物，具有多种药理活性，如延缓骨质疏松，促进成骨细胞的增殖与分化，预防动脉粥样硬作用，但柚皮苷在水溶液中的溶解度仅为4.97 μg/ml。

2、新橙皮苷，同属于为黄酮类化合物，具有多种生物活性。新橙皮苷对破骨细胞分化和骨吸收具有抑制作用；能够通过激活人骨肉瘤细胞中的 ros/jnk 通路引起 g2/m 期阻滞并诱导细胞凋亡和自噬；对人肝癌细胞也具有抗增殖作用；可通过通过抑制irf5-p2x4受体信号，降低胶质细胞 p2x4 受体的表达及胶质细胞的激活，减少炎性因子的释放从而缓解由cci4所致的神经病理痛；具有抗破骨细胞和抗炎作用，抑制破骨细胞标志物的表达，降低活性氧、促炎细胞因子和基质金属蛋白酶水平，但新橙皮苷在水中溶解度为61 μg/ml。

3、由于在水溶液中较低的溶解性，极大限制了柚皮苷和新橙皮苷在医药领域的应用。专利：一种新橙皮苷-柚皮苷簇聚体及其制备方法与应用（202010969466.8）公布了一种新橙皮苷-柚皮苷簇聚体的制备方法，该方法制备的新橙皮苷-柚皮苷簇聚体的水溶液中新橙皮苷和柚皮苷的浓度要高于其单一成分水溶液的溶解度，即二者处于过饱和状态。

4、然而经过进一步的考察，发现虽然上述专利所制备的新橙皮苷-柚皮苷簇聚体在水溶液中具有较高的溶解度，但是该体系的稳定性存在一定的缺陷，即在配制成水溶液10h后体系中柚皮苷的浓度开始下降。这种现象对该簇聚体在医药领域作用的应用产生一定的限制。为了进一步优化该体系的组成，确定合适的沉淀抑制剂是必要的。

5、过饱和系统热力学不稳定，有返回到平衡状态的趋势。通常沉淀抑制剂借助氢键作用、疏水作用、增加溶液粘度的方法来维持这种过饱和状态。目前，常用的沉淀抑制剂分为三大类，即聚合物（如hpmc、hpmcas、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素）、表面活性剂（如聚乙二醇-15-羟基硬、十二烷基硫酸钠）和环糊精（hp-β-cd、磺丁基醚-β-cd）。然而，上述常用的沉淀抑制剂对新橙皮苷-柚皮苷簇聚体水溶液稳定性的提升效果有限，同时成本偏高。

技术实现思路

1、本发明为解决上述问题，提出了提升新橙皮苷-柚皮苷稳定性的沉淀抑制剂及体系和应用，将本发明的沉淀抑制剂加入新橙皮苷-柚皮苷后，有效改善新橙皮苷-柚皮苷簇聚体水溶液稳定性，可提升至100小时左右。

2、本发明通过以下技术方案来实现：

3、本发明提供了一种提升新橙皮苷-柚皮苷稳定性的沉淀抑制剂，其结构式为：；

4、其中r1为糖链，r2、r3分别为 oh和och3。

5、进一步的，所述糖链为葡萄糖-或鼠李糖（1-6）葡萄糖-。

6、本发明还提供了一种提升新橙皮苷-柚皮苷稳定性的沉淀抑制剂，其结构式为：；

7、其中r1为糖链， r3为 oh。

8、进一步的，所述糖链为葡萄糖-或鼠李糖（1-6）葡萄糖-。

9、本发明还提供了沉淀抑制剂和新橙皮苷-柚皮苷簇聚体构成的混合体系，是由新橙皮苷、柚皮苷和沉淀抑制剂混合形成，其制备方法为：将新橙皮苷、柚皮苷和沉淀抑制剂混合置于容器中，加入蒸馏水，在电热套中回流至溶液澄清，停止加热放置至室温，浓缩回收溶剂，即得稳定混合体系。

10、进一步的，所述新橙皮苷、柚皮苷和沉淀抑制剂的质量比为： 100:100:3~20。

11、进一步的，浓缩的方式包括但不限于减压干燥、微波干燥、常压干燥、冷冻干燥。

12、本发明还提供了沉淀抑制剂和新橙皮苷-柚皮苷簇聚体构成的混合体系在医药领域应用。

13、本发明的有益效果在于：

14、（1）本发明首次发现采用上述沉淀抑制剂能够有效提升柚皮苷-新橙皮苷簇聚体水溶液的稳定性，拓宽柚皮苷-新橙皮苷簇聚体的应用范围；

15、（2）当沉淀抑制剂加入新橙皮苷-柚皮苷簇聚体后形成混合体系，混合体系是由6个新橙皮苷-柚皮苷基本单元与1分子的沉淀抑制剂形成的类似“花瓣”状分子排列形式，其中沉淀抑制剂为花瓣的中央，柚皮苷-新橙皮苷分列四周，其中沉淀抑制剂与柚皮苷和新橙皮苷之间存在分子间作用力，起着稳固该体系的作用；因此加入本专利涉及沉淀抑制剂后，水溶液中新橙皮苷和柚皮苷的浓度可以由未加入沉淀抑制剂的10小时左右，提升至100小时左右；

16、（3）本发明新橙皮苷-柚皮苷-沉淀抑制剂混合体系制备方法为将相关物质放入水中，加热至溶液透明，放凉，浓缩去除溶剂即可。方法操作简单，适于工业化生产。

技术特征：

1.提升新橙皮苷-柚皮苷稳定性的沉淀抑制剂，其特征在于，其结构式为：；

2.根据权利要求1所述的提升新橙皮苷-柚皮苷稳定性的沉淀抑制剂，其特征在于，所述糖链为葡萄糖-或鼠李糖（1-6）葡萄糖-。

3.提升新橙皮苷-柚皮苷稳定性的沉淀抑制剂，其特征在于，其结构式为：；

4.根据权利要求3所述的提升新橙皮苷-柚皮苷稳定性的沉淀抑制剂，其特征在于，所述糖链为葡萄糖-或鼠李糖（1-6）葡萄糖-。

5.沉淀抑制剂和新橙皮苷-柚皮苷簇聚体构成的混合体系，其特征在于，是由新橙皮苷、柚皮苷和沉淀抑制剂混合形成，其制备方法为：将新橙皮苷、柚皮苷和沉淀抑制剂混合置于容器中，加入蒸馏水，在电热套中回流至溶液澄清，停止加热放置至室温，浓缩回收溶剂，即得稳定混合体系。

6.根据权利要求5所述的沉淀抑制剂和新橙皮苷-柚皮苷簇聚体构成的混合体系，其特征在于，所述新橙皮苷、柚皮苷和沉淀抑制剂的质量比为：100:100:3~20。

7.根据权利要求5所述的沉淀抑制剂和新橙皮苷-柚皮苷簇聚体构成的混合体系，其特征在于，浓缩的方式包括但不限于减压干燥、微波干燥、常压干燥、冷冻干燥。

8.沉淀抑制剂和新橙皮苷-柚皮苷簇聚体构成的混合体系在医药领域应用。

技术总结
本发明公开一种提升新橙皮苷‑柚皮苷稳定性的沉淀抑制剂，其结构式为：；其中R<subgt;1</subgt;为糖链，R<subgt;2</subgt;、R<subgt;3</subgt;分别为OH和OCH<subgt;3</subgt;，本发明还提供了一种提升新橙皮苷‑柚皮苷稳定性的沉淀抑制剂，其结构式为：；其中R<subgt;1</subgt;为糖链，R<subgt;3</subgt;为OH，本发明还提供了沉淀抑制剂和新橙皮苷‑柚皮苷簇聚体构成的混合体系，是由新橙皮苷、柚皮苷和沉淀抑制剂混合形成，将本发明的沉淀抑制剂加入新橙皮苷‑柚皮苷后，有效改善新橙皮苷‑柚皮苷簇聚体水溶液稳定性，可提升至100小时左右。

技术研发人员：李军,张已晴,王秀珍,郭贺哲,杨中康,靳炆蓓,王玉玭,姜华,牛嘉怡,刘利辉,翟珂
受保护的技术使用者：河南科技大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/5