一种布洛芬的制备方法与流程

本发明属于药物的制备，具体涉及一种布洛芬的制备方法。

背景技术：

1、布洛芬，又称为异丁苯丙酸，具有解热镇痛的作用，为一种白色晶体性粉末的抗炎药，不溶于水，易溶于三氯甲烷、丙酮、乙醇、氢氧化钠溶液等。布洛芬适用于治疗关节炎，神经炎等病症。布洛芬的基本结构为苯环，苯环上含有异丁基、α-甲基乙酸。布洛芬的消炎镇痛效果比传统的阿司匹林更好，副作用也比较小。

2、目前，布洛芬的制备工艺主要有以下几种：转位重排法、醇羰基化法(bhc法)、烯烃羰基化法、卤代烃羰基化法、烯烃催化加氢法、环氧丙烷重排法。以上方法存在成本高，反应条件苛刻，安全性差，污染大，工艺路线长，产品收率低等不同的缺点。

3、公开专利cn116003216a提出了一种布洛芬的制备方法，将异丁基苯在溴素的作用下得到1-溴-4-异丁基苯，在镍催化、配体、金属还原剂、添加物和三乙胺盐酸盐的作用下，与2-氯丙酸甲酯发生偶联反应生成布洛芬酯，经碱性条件下的水解反应制得布洛芬终产物。条件温和，收率高，但是溴素的用量大和回收效率低，溴素的浪费会进一步提高环境治理成本。

4、公开专利cn115353448a提出了一种布洛芬的合成方法，催化体系包含由钯盐、镍盐、一氧化碳和双膦配体反应形成的产物，在催化体系下，1-(4-异丁基苯基)乙醇与一氧化碳进行羰基化反应生成布洛芬，反应时间短，并且产物布洛芬与催化体系易分离，但是反应过程中产生的废气、废液容易造成环境污染，残余催化剂的回收和再利用过程复杂且成本较高。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种布洛芬的制备方法，反应条件温和，工艺路线短，所制得的布洛芬的收率高，含量高。

2、本发明所述的布洛芬的制备方法，包括以下步骤：首先以4-溴异丁苯为起始原料制得格式试剂，然后将格式试剂与2-溴丙酸酯在氯化镍类配合物催化剂作用下进行偶联反应制得布洛芬酯，最后布洛芬酯水解，后处理得到布洛芬。所述的2-溴丙酸酯为2-溴丙酸甲酯、2-溴丙酸乙酯或2-溴丙酸丙酯，得到相对应的布洛芬甲酯、布洛芬乙酯、布洛芬丙酯。

3、以4-溴异丁苯为起始原料制得格式试剂的步骤为：将镁粉、四氢呋喃、碘引发剂混合，氮气置换，降温到0～5℃，搅拌下滴加部分4-溴异丁苯，先引发反应，再加入剩余的4-溴异丁苯，加毕，回流反应1～3h，降温到0～5℃，得到格式试剂。

4、优选的，氯化镍类配合物为2,2’-联吡啶氯化镍或双(三苯基膦)氯化镍。

5、优选的，总的4-溴异丁苯和镁粉的摩尔比为1:1.0～1:1.2，这里的总的4-溴异丁苯是指先引发反应的部分与剩余的部分的总质量。

6、优选的，偶联反应中格式试剂与2-溴丙酸酯的摩尔比为(1:0.9)～(1:1.1)。

7、优选的，格式试剂与氯化镍类配合物的摩尔比为(1:0.01)～(1:0.02)。

8、优选的，偶联反应的反应温度为120～140℃，反应时间为1～3h。

9、优选的，偶联反应得到的反应液先进行淬灭反应，再提取，有机相回收，得到布洛芬酯。

10、优选的，布洛芬酯水解的步骤为：将布洛芬乙酯与甲醇、盐酸混合，升温至60～70℃，回流1～3h，残液加水降温至20～25℃。

11、优选的，布洛芬酯与甲醇、盐酸的配比为布洛芬酯与甲醇、盐酸的配比为(43.49-44.17)g:(80～130)ml:(45～85)ml。所采用的盐酸浓度为10wt％。

12、优选的，后处理为过滤、洗涤、干燥。

13、具体的，以采用2-溴丙酸乙酯为主，所述的布洛芬的制备方法，包括以下步骤：

14、(1)格式试剂的制备：在500ml四口瓶重加入镁粉、四氢呋喃、碘，氮气置换3次，降温到0～5℃，搅拌下滴加部分4-溴异丁苯，先引发反应，再加入剩余4-溴异丁苯，加毕，回流反应1～3h，降温到0～5℃，待用。

15、(2)偶联反应：向格式试剂中加入2,2’-联吡啶氯化镍或双(三苯基膦)氯化镍，搅拌下加入部分2-溴丙酸乙酯，先引发反应，再加入剩余2-溴丙酸乙酯，在120～140℃下回流反应1～3h，降温到20～25℃，加入饱和食盐水100ml淬灭反应，用100ml乙酸乙酯提取，有机相回收乙酸乙酯得布洛芬乙酯，以4-溴异丁苯计算其收率；

16、偶联反应中格式试剂与2-溴丙酸乙酯的摩尔比为(1:0.9)～(1:1.1)，格式试剂与氯化镍类配合物的摩尔比为(1:0.01)～(1:0.02)。

17、(3)水解反应、后处理：取布洛芬乙酯、甲醇、10wt％盐酸混合，升温至60～70℃回流水解1～3h，蒸出甲醇，残液加水降温到20～25℃，过滤、洗涤、干燥，得到布洛芬，计算其收率，hplc检测其含量。

18、本发明所述的布洛芬的制备工艺：如下图所示：

19、

20、与现有技术相比，本发明具有的有益效果是：

21、(1)本发明的布洛芬的制备方法，采用以4-溴异丁苯为起始原料自制的格式试剂，使用起来更加方便、安全，成本低。

22、(2)本发明的布洛芬的制备方法，采用格式试剂与2-溴丙酸乙酯进行kumada偶联反应，协同催化剂2,2’-联吡啶氯化镍或双(三苯基膦)氯化镍，催化效果好、用量少、成本低的。

23、(3)本发明的布洛芬的制备方法，工艺路线短，污染少，收率高，含量高。

技术特征：

1.一种布洛芬的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：首先以4-溴异丁苯为起始原料制得格式试剂，然后将格式试剂与2-溴丙酸酯在氯化镍类配合物催化剂作用下进行偶联反应制得布洛芬酯，最后布洛芬酯水解，后处理得到布洛芬。

2.根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法，其特征在于：以4-溴异丁苯为起始原料制得格式试剂的步骤为：将镁粉、四氢呋喃、碘引发剂混合，氮气置换，降温到0～5℃，搅拌下滴加4-溴异丁苯，先引发反应，再加入剩余4-溴异丁苯，加毕，回流反应1～3h，降温到0～5℃，得到格式试剂。

3.根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法，其特征在于：氯化镍类配合物为2,2’-联吡啶氯化镍或双(三苯基膦)氯化镍。

4.根据权利要求2所述的布洛芬的制备方法，其特征在于：总的4-溴异丁苯和镁粉的摩尔比为(1:1.0)～(1:1.2)。

5.根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法，其特征在于：偶联反应中格式试剂与2-溴丙酸酯的摩尔比为(1:0.9)～(1:1.1)；格式试剂与氯化镍类配合物的摩尔比为(1:0.01)～(1:0.02)。

6.根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法，其特征在于：偶联反应的反应温度为120～140℃，反应时间为1～3h。

7.根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法，其特征在于：偶联反应得到的反应液先进行淬灭反应，再提取，有机相回收，得到布洛芬酯。

8.根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法，其特征在于：布洛芬乙酯水解的步骤为：将布洛芬酯与甲醇、盐酸混合，升温至60～70℃回流1～3h，残液加水降温至20～25℃。

9.根据权利要求8所述的布洛芬的制备方法，其特征在于：布洛芬酯与甲醇、盐酸的配比为(43.49-44.17)g:(80～130)ml:(45～85)ml。

10.根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法，其特征在于：后处理为过滤、洗涤、干燥。

技术总结
本发明属于药物的制备技术领域，具体涉及一种布洛芬的制备方法。本发明所述的布洛芬的制备方法，包括以下步骤：首先以4‑溴异丁苯为起始原料制得格式试剂，然后将格式试剂与2‑溴丙酸酯在氯化镍类配合物催化剂作用下进行偶联反应制得布洛芬酯，最后布洛芬酯水解，后处理得到布洛芬。本发明要提供的布洛芬的制备方法，反应条件温和，工艺路线短，所制得的布洛芬的收率高，含量高。

技术研发人员：李兴泰,王超学,孔青,张昱
受保护的技术使用者：山东新华制药股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/10/17