一种妥布霉素结晶的方法与流程

本发明涉及医药合成，具体涉及一种妥布霉素结晶的方法。

背景技术：

1、妥布霉素是美国礼来(lilly)公司在1967年从黑暗链霉素(s.tenebrarius)发酵液中分离的得到的，是世界临床广泛使用的氨基糖苷类抗生素之一。临床主要用于敏感细菌引起的严重感染，如革兰阴性菌特别是绿脓杆菌、大肠杆菌及肺炎杆菌等引起的烧伤感染、败血症、呼吸系统感染、泌尿系统感染、胆囊胆道感染及软组织严重感染等。

2、《山东医药工业》2002年第二十一卷第2期《妥布霉素结晶工艺的研究》尝试了用甲醇、乙醇、丁二醇、丙酮作为溶析剂，对妥布霉素进行结晶，讨论了直接、搅拌、静置、共沸和加入晶种结晶的结晶方法，对产品质量、收率的影响。

3、现有技术对于妥布霉素结晶工艺的探讨，得出经过滴加乙醇、温度变化、加晶种、控制搅拌速度的传统结晶方法，使产品纯度和收率提高，但最终杂质去除率和澄清度都不佳。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种提高妥布霉素纯度和澄清度的妥布霉素结晶的方法，发明人惊奇发现，在一定温度下将妥布霉素结晶前液浓缩到高单位，在无溶剂条件下通过温度差作为驱动力进行冷却静置析晶，可有效提高杂质去除率及澄清度水平。

2、本申请技术方案为：提供一种妥布霉素提高纯度的结晶方法，包括以下步骤：

3、步骤(1)将妥布霉素结晶前液进行减压蒸馏浓缩，蒸馏终点的判定为通过旋光检测所得浓缩液单位30w-60w效价并且浓缩液清澈未析出，确认所述浓缩液ph＝9.5-11.5；

4、步骤(2)将步骤(1)得到的浓缩液趁热过滤膜，所述浓缩液过滤膜时的温度为：50-60℃；然后进行冷却静置析晶；

5、其中冷却过程中所产生的温度差是确保澄清度以及纯度合格的关键参数，控制适宜的温度差能将杂质最大程度保留在结晶母液中；

6、步骤(3)将步骤(2)结晶进行过滤，得到结晶粉；

7、步骤(4)将步骤(3)所得结晶粉烘干得成品粉。

8、进一步的，上述的妥布霉素提高纯度的结晶方法中，所述步骤(1)具体为：将妥布霉素结晶前液通过减压蒸馏方式进行浓缩，蒸馏温度控制在40-80℃，真空度控制在0.08-0.12mpa，蒸馏终点的判定为通过旋光检测浓缩液单位30w-60w效价并且浓缩液清澈未析出，确认所述浓缩液ph＝9.5-11.5。

9、进一步的，上述的妥布霉素提高纯度的结晶方法中，所述步骤(2)具体为：将步骤(1)所得浓缩液过0.1-0.22um滤膜，所述浓缩液过滤膜时的温度为：50-60℃；然后冷却静置析晶，所述冷却温度为-10℃～20℃。

10、进一步的，上述的妥布霉素提高纯度的结晶方法中，所述步骤(2)中，冷却静置析晶时间为2-36h。

11、进一步的，上述的妥布霉素提高纯度的结晶方法中，所述步骤(4)具体为：将步骤(3)得到的结晶粉进行烘干，所述的烘干温度为40℃～70℃。

12、进一步的，上述的妥布霉素提高纯度的结晶方法包括以下步骤：步骤(1)将500ml妥布霉素结晶前液20w共100g在70℃条件下进行减压蒸馏浓缩，蒸馏温度设定在70℃，真空度控制在0.095mpa，蒸馏至过滤液粘稠快要析出前测定其为52w效价，体积为192ml，停止蒸馏后检测确认浓缩液ph＝10.8；

13、步骤(2)将步骤(1)得到的浓缩液趁热50℃过0.22um滤膜，并置于圆底烧瓶中，放在5℃条件下静置析晶10h；

14、步骤(3)将步骤(2)结晶进行过滤，抽滤后得到结晶粉315g；

15、步骤(4)将步骤(3)得到的结晶粉置于50℃烘箱中烘干，得到91g高纯度以及澄清度合格的妥布霉素成品粉。

16、本发明有益效果在于：本发明针对现有结晶工艺进行改进，通过水溶液浓缩结晶的方式，在一定温度下将结晶前液浓缩到高单位，在无溶剂条件下通过温度差作为驱动力进行冷却静置析晶，最后烘干得到符合高纯度且澄清度符合标准的妥布霉素成品粉。

技术特征：

1.一种妥布霉素提高纯度的结晶方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的妥布霉素提高纯度的结晶方法，其特征在于，所述步骤(1)具体为：将妥布霉素结晶前液通过减压蒸馏方式进行浓缩，蒸馏温度控制在40-80℃，真空度控制在0.08-0.12mpa，蒸馏终点的判定为通过旋光检测浓缩液单位30w-60w效价并且浓缩液清澈未析出，确认所述浓缩液ph＝9.5-11.5。

3.根据权利要求1所述的妥布霉素提高纯度的结晶方法，其特征在于，所述步骤(2)具体为：将步骤(1)所得浓缩液过0.1-0.22um滤膜，所述浓缩液过滤膜时的温度为：50-60℃；然后冷却静置析晶，所述冷却温度为-10℃～20℃。

4.根据权利要求3所述的妥布霉素提高纯度的结晶方法，其特征在于，所述步骤(2)中，冷却静置析晶时间为2-36h。

5.根据权利要求1所述的妥布霉素提高纯度的结晶方法，其特征在于，所述步骤(4)具体为：将步骤(3)得到的结晶粉进行烘干，所述的烘干温度为40℃～70℃。

6.根据权利要求1所述的妥布霉素提高纯度的结晶方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

技术总结
本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种妥布霉素结晶的方法，包括以下步骤：步骤(1)将妥布霉素结晶前液进行减压蒸馏浓缩；步骤(2)冷却静置析晶；步骤(3)将步骤(2)结晶进行过滤，得到结晶粉；步骤(4)将步骤(3)所得结晶粉烘干得成品粉。本发明有益效果在于：本发明针对现有结晶工艺进行改进，通过水溶液浓缩结晶的方式，在一定温度下将结晶前液浓缩到高单位，在无溶剂条件下通过温度差作为驱动力进行冷却静置析晶，最后烘干得到符合高纯度且澄清度符合标准的妥布霉素成品粉。

技术研发人员：吴媚,温军贤,陈劲威,刘文锋,刘小刚,徐文灿
受保护的技术使用者：丽珠集团福州福兴医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/10/28