一种新型手性联吡啶的制备方法及其在催化反应的应用

本发明属于化工，涉及一种新型手性联吡啶的制备方法及其在催化反应的应用。

背景技术：

1、特定的c-h键硼化反应是制备硼类化合物最重要的方法之一。近年来，已有一系列文献或专利报道了含氮杂环类化合物(如吲哚啉，喹啉)c-h键选择性硼化的方法(lv,j.,chen,x.,xue,xs.etal.nature 575,336–340(2019))。但是，对于吲哚啉的c4号位，喹啉的c5号位与c7号位的c-h键选择性硼化反应的方法，相关文献报道目前较少。如何实现相关c-h键选择性硼化并提高反应的位点选择性是我们关注的重点。硼类化合物很容易通过suzuki偶联反应等转化为其他基团，是一类非常重要的化合物，因此研究其制备方法有重要的意义。本发明首先使用联奈基作为骨架，合成了一系列的新型手性联吡啶类配体，然后使用2mol％[irome(cod)2]作为催化剂，在90℃下，反应12-24小时，最终以50％～95％的收率，优异的位点选择性(rr:>30:1)得到了单取代的硼类化合物。接着通过在四氢呋喃和水的混合溶剂中，通过过硼酸钠氧化的方法，在室温下搅拌2～4小时，最终通过将硼类基团转化为羟基的方式分离得到了相关化合物。

技术实现思路

1、本发明提供了一种手性联吡啶配体的制备方法及铱催化含氮杂环类化合物选择性c-h键硼化的方法。

2、本发明采用的技术方案如下：

3、一种手性联吡啶配体的制备方法，在有机溶剂中，以氢化钠、碳酸铯或双(三甲基硅烷基)氨基钠作为碱，催化以联奈为骨架的各种苄溴ⅰ与4,5-二氮杂芴ⅱ进行反应，制备得到一系列的新型手性吡啶型配体。

4、反应式如下：

5、

6、其中：ar为h或芳基；

7、ⅰ为以联奈为基本骨架的各种苄溴类化合物；

8、所述的苄溴类化合物1与4,5-二氮杂芴2的摩尔比为1:1.1，反应液的浓度为0.03-0.1mmol/ml；

9、所述的有机溶剂一般为四氢呋喃、n,n-二甲基乙酰胺等。

10、反应温度为室温～80℃，反应时间为12h～24h。

11、得到的各种手性联吡啶型配体，如下所示：

12、

13、其中r3、r4可以为叔丁基、苯基、三氟甲基、甲氧基等基团，位点可以为c2～c8；

14、所述的位点c2～c8表示可以在配体骨架上苯基的2～6号位或奈环的2～8号位修饰不同的基团，如叔丁基、三氟甲基、氟、氯、溴、甲氧基等基团；

15、配体骨架既可以是(r)-构型，也可以是(s)-构型，或者为外消旋的。

16、一种铱催化含氮杂环类化合物(如吲哚啉，喹啉)选择性c-h键硼化的方法，采用上述的手性联吡啶配体，步骤如下：

17、在有机溶剂中，在甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体[irome(cod)2]催化剂作用下，使用上述的手性联吡啶配体，以非常高的位点选择性实现了含氮杂环类化合物(如吲哚啉，喹啉)的c-h键硼化反应，然后通过过硼酸钠的氧化，得到了一系列的酚类化合物，反应式如下：

18、

19、其中：r1为特戊酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、甲基、乙基、环丙基、环己基等基团；r2为氢原子、甲氧基、三氟甲基、硝基、羟基，甲基等烷基，氟氯溴等卤素基团；r2可以为除n原子的任意位点。

20、含氮杂环类化合物1为各种含氮杂环类化合物，如吲哚啉或喹啉；ligand为新型手性联吡啶配体；反应温度为90℃，反应时间为24h～36h，制备得到收率不低于60％的各种酚类化合物；

21、所述的含氮杂环类化合物联硼酸频那醇酯的摩尔比为1:1.5，含氮杂环类化合物1的浓度0.01-0.1mmol/ml。所述的[irome(cod)2]的用量为含氮杂环类化合物1的2mol％。所述的有机溶剂为正辛烷，正己烷，四氢呋喃，1,4-二氧六环等，优选溶剂为正辛烷。

22、本发明中一种新型手性联吡啶配体的制备方法以及铱催化含氮杂环类化合物(如吲哚啉，喹啉)选择性c-h键硼化的新型方法，产物优良，位点选择性非常好。该制备方法的反应效率高，位点选择性好，可以克级规模反应，可通过转化进一步合成pd-l1inhibitor，具有潜在的生理活性与应用价值。

技术特征：

1.一种手性联吡啶配体的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，以氢化钠、碳酸铯或双(三甲基硅烷基)氨基钠作为碱，催化以联奈为骨架的各种苄溴ⅰ与4,5-二氮杂芴ⅱ进行反应，制备得到一系列的新型手性吡啶型配体；

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为四氢呋喃、n,n-二甲基乙酰胺。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为室温～80℃，反应时间为12h～24h。

4.权利要求1所述制备方法得到的新型手性联吡啶配体在催化反应的应用，是一种铱催化含氮杂环类化合物选择性c-h键硼化的方法，其特征在于步骤如下：

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的含氮杂环类化合物联硼酸频那醇酯的摩尔比为1:1.5，含氮杂环类化合物1的浓度0.01-0.1mmol/ml；所述的[irome(cod)2]的用量为含氮杂环类化合物1的2mol％。

6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为正辛烷，正己烷，四氢呋喃，1,4-二氧六环。

技术总结
本发明属于化工技术领域，涉及一种新型手性联吡啶的制备方法及其在催化反应的应用，是以联奈为骨架的各种苄溴与4,5‑二氮杂芴进行反应生成了一系列手性联吡啶配体，然后在该配体的参与下，以[IrOMe(COD)2]作为金属催化剂的催化下，吲哚啉与喹啉类含氮杂环化合物与联硼酸频那醇酯进行反应，然后通过过硼酸钠氧化得到了一系列苯酚类化合物。本方法所开发的新型手性联吡啶配体在C‑H键选择性硼化的过程中无需使用强酸强碱，具有位点选择性好，反应产率优异的优点。

技术研发人员：林禄清,董锟
受保护的技术使用者：大连理工大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/26