一种基于膜乳化技术的均一聚己内酯微球及其制备方法和在真皮层修复中的应用与流程

本申请涉及聚己内酯微球制备，更具体地说，它涉及一种基于膜乳化技术的均一聚己内酯微球及其制备方法和在真皮层修复中的应用。

背景技术：

1、聚己内酯(pcl)是一种可生物降解的生物相容性聚合物，在各种生物医学领域中得到广泛应用，如骨移植、组织工程和药物输送系统等领域。

2、pcl微球的制备方法较多，目前常用的制备方法有溶剂挥发法、喷雾干燥法等。对于微球载体而言，粒径均一性、大小可控性影响着微球的体内外行为，不同粒径和粒度分布的微球往往呈现不同的释药行为和生物体反应，因此微球的粒径和粒度分布是重要的质量参数之一。

3、为了获得更加均一的pcl微球，传统的方法主要采用机械搅拌或超声波震荡等方式制备，所制备的微球即使经过筛分后，仍然存在大小不均一、粒径范围分布较宽的问题。如公告号为cn117357498a的中国专利申请中，是利用机械搅拌方法得到聚己内酯微球，存在黏连和不规则的缺陷，这种缺陷会导致批次间重复性不佳，也会制约微球构效关系的研究，严重影响应用效果，带来不可预料的不良反应。

4、相较于传统机械搅拌或超声震荡方法，膜乳化在调节液滴大小和颗粒分布方面表现出显著的优势，可以用来制备各种高级颗粒药物制剂，用于药物保护或控释。此外，由于温和的流体动力学条件，可以维持活性药物成分的高度封装、装载效率以及蛋白质/肽药物的生物活性。如公告号为cn116078298a的中国专利申请中，提出用膜乳化技术制备低分子量聚己内酯微球，d50粒径的范围为70-140μm左右。这种粒径范围的微球在注射入真皮层后蛋白质容易黏附，容易产生炎症甚至结节。

5、上述文件中，制备的pcl微球不同程度的存在粒径过大、粒径不均一以及黏连等缺陷，极大的影响着在皮肤修复、组织工程等应用中的最终效果。另外，pcl微球在伤口修复、真皮层填充过程降解时在体内引起组织微环境转为酸性，造成局部区域的炎症发生，引起愈合缓慢、肉芽肿等临床不良反应。

技术实现思路

1、为了改善聚己内酯微球粒径和粒度不均一、黏连的问题，减少临床不良反应，本申请提供一种基于膜乳化技术的均一聚己内酯微球及其制备方法和在真皮层修复中的应用。

2、第一方面，本申请提供一种基于膜乳化技术的均一聚己内酯微球的制备方法，采用如下的技术方案：

3、一种基于膜乳化技术的均一聚己内酯微球的制备方法，通过膜乳化处理使分散相进入连续相中制得分散乳液，将分散乳液加入至固化相中，混合均匀后蒸发、分离洗涤、干燥即得；

4、所述分散相包括聚己内酯和溶剂；

5、所述连续相包括水、乳化剂和溶剂；

6、所述固化相包括水和乳化剂。

7、第二方面，本申请提供一种基于膜乳化技术的均一聚己内酯微球，由上述的制备方法制得。

8、第三方面，本申请提供一种基于膜乳化技术的均一聚己内酯微球在真皮层修复中的应用。

9、综上所述，本申请具有以下有益效果：

10、1、本申请采用膜乳化技术将含有聚己内酯的分散相均匀分散在连续相中形成稳定均一的分散乳液。并且，由于不存在任何完全不相溶的两个体系。因此，在微观的两相界面处，溶剂与水之间会客观的存在极微量的互溶，进而会导致分散相在进入连续相后，分散相中溶剂的微量溶于连续相的水体系中，引起分散乳液的分散形态失稳，造成制得的聚己内酯微球出现黏连、形状不规则、粒径分布不均等缺陷。

11、对此，申请人在连续相中加入溶剂，可以使溶剂在连续相的水体系中形成“类饱和状态”。这样做的目的是：当分散相进入连续相后，这种“类饱和状态”能够阻碍和抑制分散相中的溶剂在连续相的水体系中溶解，从而使分散乳液获得非常均一稳定的分散状态，大大减少了聚己内酯微球出现缺陷的几率，进而获得非常粒径分布均一、形状规整的微球。

12、相较于传统方法制备的聚己内酯微球，本申请的聚己内酯微球由于其较小的粒径，较窄的粒径分布和跨距，以及规则的形态，能够大幅降低细胞炎症因子，增加细胞存活率。

13、2、本申请中优选采用接触分散相端的水下溶剂接触角大于100°的膜片，从而大幅度降低因膜表面与分散相之间的亲和性，进一步降低聚己内酯微球的黏连，增加微球数量，减少微球不规则形状的缺陷数量，从而改善细胞炎症的微环境。

14、3、聚己内酯微球在真皮层修复的应用过程中，如在皮下注射后，真皮层细胞会因异物刺激反应而产生大量酸性物质。对此，本申请在分散相中加入天然提取物，使得聚己内酯微球在水解时释放天然提取物，进而使细胞微环境保持弱碱性，能够帮助真皮细胞修复，有效提高愈合面积，减少聚己内酯微球在细胞修复和愈合过程中产生的炎症、肉芽肿等不良愈合。

技术特征：

1.一种基于膜乳化技术的均一聚己内酯微球的制备方法，其特征在于，通过膜乳化处理使分散相进入连续相中制得分散乳液，将分散乳液加入至固化相中，混合均匀后蒸发、分离洗涤、干燥即得；

2.根据权利要求1所述的一种基于膜乳化技术的均一聚己内酯微球的制备方法，其特征在于，所述膜乳化处理包括如下技术特征中的任一项或多项：

3.根据权利要求1所述的一种基于膜乳化技术的均一聚己内酯微球的制备方法，其特征在于，还包括如下技术特征中的任一项或多项：

4.根据权利要求1所述的一种基于膜乳化技术的均一聚己内酯微球的制备方法，其特征在于，所述分散相中，聚己内酯与溶剂的质量体积比为0.01g-0.06g:1ml。

5.根据权利要求3所述的一种基于膜乳化技术的均一聚己内酯微球的制备方法，其特征在于，所述天然提取物为脂溶性天然提取物；优选的，所述天然提取物为黄酮类化合物；更为优选的，所述天然提取物为槲皮素、黄芩苷、异鼠李素中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的一种基于膜乳化技术的均一聚己内酯微球的制备方法，其特征在于，所述分散相与连续相的体积比为1:(3-5)。

7.根据权利要求2所述的一种基于膜乳化技术的均一聚己内酯微球的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中，对分散相施加的压力为0.01-0.05mpa。

8.根据权利要求1所述的一种基于膜乳化技术的均一聚己内酯微球的制备方法，其特征在于，所述分散乳液与固化相的体积比为1:(1-5)。

9.一种基于膜乳化技术的均一聚己内酯微球，其特征在于，由权利要求1-8任一所述的制备方法制得。

10.一种如权利要求9所述的基于膜乳化技术的均一聚己内酯微球在真皮层修复中的应用。

技术总结
本申请涉及聚己内酯微球制备技术领域，具体公开了一种基于膜乳化技术的均一聚己内酯微球及其制备方法和在真皮层修复中的应用。一种基于膜乳化技术的均一聚己内酯微球的制备方法，通过膜乳化处理使分散相进入连续相中制得分散乳液，将分散乳液加入至固化相中，混合均匀后蒸发、分离洗涤、干燥即得；所述分散相包括聚己内酯和溶剂；所述连续相包括水、乳化剂和溶剂；所述固化相包括水和乳化剂。本申请制得的微球具有粒径小、粒径分布均一、不易黏连、降低细胞炎症因子的优点。

技术研发人员：曾浩然,郭立玮,钟智程
受保护的技术使用者：广州万斯生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/11/4