一种多环喹啉酮衍生物的制备方法

本申请涉及一种多环喹啉酮衍生物的制备方法，属于喹啉酮。

背景技术：

1、多环喹啉酮是一种重要的结构骨架，广泛存在于天然产物和药物分子中，具有多种生物活性(synthesis and biological evaluation of cepharadiones aand b and relateddioxoaporphines.bioorg.med.chem.2007,15,6119-6125；yaequinolones j1 andj2,novelinsecticidal antibiotics from penicillium sp.fki-2140.org.lett.2005,7,5701-5704；

2、euodenine a:a small-molecule agonist ofhuman tlr4.j.med.chem.2014,57,1252-1275；discovery of sisunatovir(rv521),an inhibitor of respiratorysyncytial virus fusion.j.med.

3、chem.2021,64,3658-3676)。该类衍生物无法用传统方法简单合成，一般需要很多步反应，效率很低，成本高。

4、

5、串联反应提供了一种直接、高效合成复杂多环分子的重要方法(tandemreactions,cascade sequences,and biomimetic strategies in totalsynthesis.chem.commun.2023,551-564；tandem reactions in organic synthesis:novel strategies for natural product elaboration and the development of newsynthetic methodology.chem.rev.1996,96,195-206)。然而，基于串联反应合成多环喹啉酮衍生物的报道较少，目前应用并不广泛，但其具有较大的应用潜力，有待深入研究。

技术实现思路

1、有鉴于此，本申请提供一种多环喹啉酮衍生物的制备方法，实现该衍生物通过串联反应方式的一步高效构建，制备步骤简单，所得产品多环喹啉酮衍生物可同时兼容多种官能团，反应底物兼容性好，具有很好的适用性。

2、具体地，本申请是通过以下方案实现的：

3、一种稠合喹啉酮衍生物的制备方法，将钯催化剂、配体、碱、α-溴羰基化合物加入到有机溶剂中，于100～120℃反应18～22小时，确保反应完全后，后处理得到多环喹啉酮衍生物，

4、所述α-溴羰基化合物的结构式为：

5、

6、所述多环喹啉酮衍生物的结构式为：

7、

8、r1为取代基选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基或卤素；r2为取代基选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基或卤素；r3为取代基选自c1～c6烷基。

9、上述过程的反应式表达如下：

10、

11、上述方案以α-溴羰基化合物为起始原料，pd(0)诱导α-溴羰基化合物c-br键均裂生成自由基，分子内自由基加成且与pd(i)反应生成烯基pd(ii)溴中间体。随后，分子内c-h活化形成五元环pd(ii)配合物。接着，第二次分子内c-h活化形成七元环pd(ii)配合物。最后，七元环pd(ii)配合物经还原消除得到多环喹啉酮衍生物。

12、进一步的，作为优选：

13、α-溴羰基化合物、钯催化剂、配体、碱的摩尔比为1.0:0.1:0.2:2.5。在物料的配置过程中，有机溶剂的用量以能将原料较好的溶解即可，因此，0.2mmol的α-溴羰基化合物对应的有机溶剂使用量适宜控制在约2.0ml附近时较佳。

14、所述有机溶剂为三氟甲苯，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。

15、所述钯催化剂为醋酸钯，其在众多钯催化剂中反应效率较高。

16、所述配体为三苯基膦。

17、当钯催化剂选择醋酸钯，配体选择三苯基膦时，醋酸钯与三苯基膦的摩尔比为0.1:0.2。

18、所述碱为特戊酸钾、磷酸钾中的任一种。

19、所述的后处理过程如下：反应产物过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的多环喹啉酮衍生物，柱层析纯化参数采用常规设置即可。

20、所述多环喹啉酮衍生物为下述结构式中的任一种：

21、

22、上述制备方法中，醋酸钯、三苯基膦和特戊酸钾一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，α-溴羰基化合物可由相应的2-碘苯胺、末端炔烃和酰溴快速合成。

23、与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法易于操作，后处理简便；反应起始原料廉价易得，底物官能团容忍范围广，反应效率高，一步高效、快速合成出多环喹啉酮衍生物，实用性较强。

技术特征：

1.一种多环喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：将钯催化剂、配体、碱、α-溴羰基化合物加入到有机溶剂中，于100~120℃反应18~22小时后，后处理得到多环喹啉酮衍生物，

2.根据权利要求1所述的一种多环喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：α-溴羰基化合物、钯催化剂、配体、碱的摩尔比为1.0:0.1:0.2:2.5。

3.根据权利要求1所述的一种多环喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为三氟甲苯。

4.根据权利要求1所述的一种多环喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述钯催化剂为醋酸钯。

5.根据权利要求1所述的一种多环喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述配体为三苯基膦。

6.根据权利要求1所述的一种多环喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱为特戊酸钾、磷酸钾中的任一种。

7.根据权利要求1所述的一种多环喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述后处理过程如下：反应产物过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的多环喹啉酮衍生物。

8.根据权利要求1~7任一项所述的一种多环喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述多环喹啉酮衍生物为下述结构式中的任一种：。

技术总结
本申请提供一种多环喹啉酮衍生物的制备方法，属于喹啉酮技术领域。钯催化剂、配体、碱、α‑溴羰基化合物加入到有机溶剂中，于100~120℃反应18~22小时后，后处理得到多环喹啉酮衍生物。该制备方法操作简便，起始原料廉价易得，反应效率高，底物兼容性好，可实现一步高效、快速合成多环喹啉酮衍生物。

技术研发人员：应俊,王上源
受保护的技术使用者：浙江理工大学嵊州创新研究院有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/10/10