一种四氮杂吡啶环蕃类杂质的制备方法与流程

本发明属于化学制药，涉及一种药物杂质标准品的制备方法，具体为一种四氮杂吡啶环蕃类杂质的制备方法。

背景技术：

1、四氮吡啶环蕃是多种合成核磁成像显影剂和诊断试剂的关键中间体(tetrahedron,2001,57,4713-4718)，具有非常重要的应用价值，目前主要采用如下方法合成：

2、

3、目前在实验过程中用巯基乙酸制备1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃时发现杂质，目标杂质的理论分子量为391.45，而实验制得的新化合物经lc-ms测试，如图2所示，其谱图中[m+1]＝392.7,信号响应强烈，确认为目标杂质，相关杂质因结构类似，可能互为异构体，故可能产生的杂质包括有：

4、

5、式ⅴ与式ⅵ、式ⅶ与式ⅷ互为异构，且理化性质相近，因此很难实现分离提纯，给后续杂质研究造成了一定困难。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃类杂质(式ⅴ)的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

2、一种1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃类杂质的制备方法，所述杂质为7-n-邻硝基苯基-1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃，所述的制备方法具体如下：

3、(a)以式ⅰ化合物二乙烯三胺为原料，在碱水溶液中与醛酮类化合物反应，得到伯胺的保护产物席夫碱(式ⅱ)；

4、(b)用席夫碱与氯代物缩合得到仲胺的保护产物(式i i i)；

5、(c)将式i i i化合物水解得式ⅳ化合物；

6、(d)式ⅳ与2，6-双(氯甲基)吡啶在碱性条件下反应得7-n-邻硝基苯基-1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃(式ⅴ)，以上四步反应流程如下：

7、

8、进一步，所述碱水溶液包括碳酸钠水溶液、氢氧化钠水溶液、碳酸氢钠水溶液中的一种或多种，优选碳酸钠水溶液。

9、进一步，所述醛酮类化合物包括ace(丙酮)、m i bk(甲基异丁酮)、mek(甲基乙基酮)中的一种或多种，优选m i bk。

10、进一步，式ⅰ化合物与m ibk的摩尔比为1：1.5～6，优选1：2。

11、进一步，步骤(a)的反应方式为：将二乙烯三胺与m ibk加入到反应瓶，20％碳酸钠作为溶剂，回流反应完全后，萃取，浓缩得到式ⅱ化合物，即伯胺的保护产物席夫碱。

12、进一步，所述席夫碱与氯代物的摩尔比为1：4～6，优选1：1.5，其中氯代物为邻硝基苯磺酰氯。

13、进一步，步骤(b)的反应方式为：式ⅱ化合物席夫碱与碳酸氢钠溶于乙腈，加入邻硝基苯磺酰氯，控温50-60℃反应2-8h，经浓缩、打浆、抽滤、再浓缩得式i i i化合物，即仲胺的保护产物。

14、进一步，步骤(c)的反应方式为：式i i i化合物以水作为溶剂，加入氨水，控温40-50℃反应4-14h，反应完全后，经萃取、浓缩得式ⅳ化合物。

15、进一步，式ⅳ化合物与2，6-双(氯甲基)吡啶的摩尔比为1：1.5～5.5，优选1：1.5。

16、进一步，步骤(d)中的碱性条件涉及的碱为naoh、nahco3、na2co3中的一种或多种，优选na2co3。

17、进一步，式ⅳ化合物与na2co3的摩尔比为1：4～7.5。

18、进一步，步骤(d)的反应方式为：式ⅳ化合物和碳酸钠溶于乙腈中，升温70-80℃反应2h，然后滴加2，6-双(氯甲基)吡啶的乙腈溶液，保温反应4-14h，经过滤、打浆、干燥得7-n-邻硝基苯基-1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃(式ⅴ)。

19、有益效果：本发明在合成7-n-邻硝基苯基-1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃时，不会生成其他的异构体，无需后续分离所需产品，提高了产品得率。

技术特征：

1.一种四氮吡啶环蕃类杂质的制备方法，其特征在于：所述杂质为7-n-邻硝基苯基-1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃，所述7-n-邻硝基苯基-1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃类合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的一种四氮吡啶环蕃类杂质的制备方法，其特征在于：所述醛酮类化合物包括ace(丙酮)、mibk(甲基异丁酮)、mek(甲基乙基酮)中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的一种四氮吡啶环蕃类杂质的制备方法，其特征在于：所述醛酮类化合物为mibk，式ⅰ化合物与mibk的摩尔比为1：1.5～6。

4.根据权利要求1所述的一种四氮吡啶环蕃类杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)中的碱水溶液包括氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的一种四氮吡啶环蕃类杂质的制备方法，其特征在于：所述席夫碱与邻硝基苯磺酰氯的摩尔比为1：4～6。

6.根据权利要求1所述的一种四氮吡啶环蕃类杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤(d)中的碱性条件涉及的碱为naoh、nahco3、na2co3中的一种或多种。

7.根据权利要求6所述的一种四氮吡啶环蕃类杂质的制备方法，其特征在于：所述式ⅳ化合物与na2co3的摩尔比为1：4～7.5。

8.根据权利要求1所述的一种四氮吡啶环蕃类杂质的制备方法，其特征在于：所述式ⅳ化合物与2，6-双(氯甲基)吡啶的摩尔比为1：1.5～5.5。

技术总结
本本发明属于化学制药领域，涉及一种药物杂质标准品的制备方法，具体涉及一种四氮杂吡啶环蕃类杂质的制备方法，所述杂质为7‑N‑邻硝基苯基‑1,4,7,10‑四氮杂‑2,6‑吡啶环蕃，本发明以化合物I与MIBK为原料，先制得相应的席夫碱，然后用氯代试剂(邻硝基本磺酰氯)对仲胺进行保护，再加热去除MIBK，最后与2，6‑双(氯甲基)吡啶缩合成四氮杂吡啶环蕃的杂质，所制得的四氮杂吡啶环蕃的杂质纯度更高。

技术研发人员：李君彦,刘金伟,曹旭,张春晓
受保护的技术使用者：江苏宝东医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/11/14