一种N-亚磺酰化的磺胺类衍生物的制备方法

本发明涉及有机合成化学，具体涉及一种n-亚磺酰化的磺胺类衍生物的制备方法。

背景技术：

1、自百浪多息发现以来，磺胺类药物，即由4-氨基苯磺酰胺(磺胺)衍生的化合物，由于其广谱抗菌活性和廉价的性质，长期以来一直与医学和农业有关。传统的构效关系研究认为，苯基的对位的游离氨基对它们的抗菌作用至关重要，这可以归因于磺胺类药物需要该取代基来模拟对氨基苯甲酸(paba)以抑制叶酸生物合成。随着对磺胺类药物结构修饰研究的深入，发现在磺胺的苯氨基上引入适当的官能团不仅可以提高其抗菌性能，而且有望产生新的药理活性。例如，塞来昔布可以通过抑制环氧合酶(cox-2)来缓解骨关节炎和类风湿性关节炎的体征和症状；呋塞米是一种强效的利尿剂，用于治疗各种水肿性疾病的。在过去的几十年里，人们一直致力于开发磺胺骨架上苯氨基基团的化学修饰方法，并且现在已经获得了许多具有不同生物活性的衍生物，包括抗真菌、抗寄生虫、抗癌、抗癫痫等。其中，磺酰基和甲硫基等含硫官能团修饰的分子受到了相当大的关注，主要是由于它们对各种酶，如碱性磷酸酶、碳酸酐酶和hmg-coa还原酶具有显著的抑制作用。然而，这些化合物的传统制备方法往往需要使用磺酰氯或次氯酸钠等不稳定且有毒的试剂，除了苛刻的反应条件和安全问题外，通过上述方法仍然无法获得一些潜在有用的磺胺类药物。

2、传统上，这些转化是基于亚磺酰氯与胺的缩合反应，或在过渡金属(如agno3、agoac、hgcl2等)存在下二硫化物与胺的偶联反应。然而，相对较低的反应效率和对腐蚀性试剂(如cl2、so2cl2等)或化学计量的贵金属的要求严重限制了经典方法的广泛应用。为了克服这些缺点，一系列金属催化的胺与硫醇、二硫化物和硫代磺酸盐进行的s-n交叉偶联反应，或者以碘、(二乙酰氧基碘)苯(dib)、2,2,6,6-(四甲基哌啶-1-基)氧基(tempo)、偶氮二甲酸二苄酯(dbad)等为催化剂或氧化剂，建立的各种无金属直接氧化偶联体系。此外，通过自由基-自由基交叉偶联途径的电化学合成已被证明是构建含s-n键化合物的强大的绿色和可持续工具。但这些方法受到金属催化剂的参与，需要加入高度易燃或刺激性氧化剂，同时需要的反应时间长，且需要加入额外的添加剂。

技术实现思路

1、针对上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种n-亚磺酰胺的磺胺类衍生物的制备方法，本发明可以通过硫醇直接作用于磺胺苯胺基，达到n-s偶联的目的，同时本发明的制备方法适用于多种硫醇以及多种磺胺类化合物，选择性的对其苯胺基进行n-亚磺酰化修饰。

2、为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

3、一种n-亚磺酰胺的磺胺类衍生物的制备方法，包括以下步骤：

4、在惰性气氛下，向式ⅲ化合物中依次加入有机溶剂一和n-氯代丁二酰亚胺，通过n-氯代丁二酰亚胺拔除硫酚的巯基氢，使其形成稳定的硫负离子，溶剂是为了形成均相体系同时也是为了更好稳定硫负离子，混合反应后加入碱的作用是除去反应生成的副产物hcl，之后冷却至室温，继续搅拌，反应结束后真空条件下浓缩，得到浓缩后的产物；

5、向浓缩后的产物中加入式ⅱ化合物和有机溶剂二，加热反应，达到n-s偶联的目的，之后冷却至室温得到式ⅰ化合物，即n-亚磺酰化的磺胺类衍生物；

6、

7、r1可选自苯基、4-甲基苯、4-异丙基苯、4-叔丁基苯、4-甲氧基苯、4-氯苯、4-氟苯、4-溴苯、3-甲基苯、3-氯苯、3-氟苯、3-溴苯、3-萘、2-甲基苯、2-氯苯、2-氟苯、2-溴苯、乙基、异丙基、叔丁基、正丁基、环己基、噻吩基中的一种，r2可选自乙酰基、吡啶基、带有取代基团的嘧啶基、噻唑基中的一种

8、在本发明优选的实施方式中，所述式ⅱ化合物选自磺胺、磺胺醋酰、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺甲氧哒嗪、磺胺多辛中的一种，式ⅲ化合物选自对甲基苯硫酚、对氯苯硫酚、对叔丁基硫酚、对异丙基苯硫酚、对氟苯硫酚中的一种。

9、在本发明优选的实施方式中，所述式ⅲ化合物与n-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1～2。

10、在本发明优选的实施方式中，所述有机溶剂一与式ⅲ化合物的摩尔比为25～75:1。

11、在本发明优选的实施方式中，式ⅱ化合物与式ⅲ化合物的摩尔比为1:1～2，有机溶剂二与有机溶剂一的体积比为1:1.5～5。

12、在本发明优选的实施方式中，所述混合反应温度为0～25℃，反应时间为6～12h。

13、在本发明优选的实施方式中，所述加热反应温度为50～100℃，反应时间为12～24h，搅拌反应时间为6～12h。

14、在本发明优选的实施方式中，所述有机溶剂一为二氯甲烷、甲苯中的一种，所述有机溶剂二为二甲基亚砜、乙醇、甲醇中的一种。

15、在本发明优选的实施方式中，所述碱为三乙胺、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、乙醇钠中的一种。

16、现有的n-s偶联技术方案，并不适用于磺胺类化合物，同时，磺胺类化合物具有两种不同化学环境下的胺，具有选择性的问题。磺胺类化合物是具有多种生物活性的一类药物，通过对其结构上的修饰，具有获得具有更强活性的新药物的潜力。同时，现有的修饰磺胺苯胺基的方法，大都是形成砜或亚砜的结构，通过本发明的方法设计得到的化合物可以通过简单地氧化就可以形成砜的结构，具备更广泛的应用价值。

17、与现有技术相比，本发明具有的有益效果是：

18、1、本发明可以通过硫醇，直接作用于磺胺苯胺基，达到n-s偶联的目的，同时本发明的制备方法适用于多种硫醇以及多种磺胺类化合物，选择性的对其苯胺基进行n-亚磺酰化修饰。

19、2、本发明提供的s修饰苯胺的磺胺衍生物及其制备方法，该方法具有目标产物产率高、选择性高，底物适用范围广，原料廉价易得，反应过程绿色环保等特点，该方法解决了其他合成方法中所存在催化体系复杂，产生较多的有机和无机废物，易造成环境污染等问题，同时经过修饰的磺胺衍生物，可继续进行其它修饰而不破坏其原结构，可作为某些具有潜在治疗作用化合物的前体。

20、3、本发明的合成过程及反应机理：

21、合成过程：

22、

23、反应机理：

24、本发明在惰性气氛下，向式ⅲ化合物中加入有机溶剂一和n-氯代丁二酰亚胺，通过n-氯代丁二酰亚胺拔除硫酚的疏基氢，使其形成稳定的硫负离子，混合反应后加入碱除去反应生成的副产物，之后冷却至室温，反应结束后真空条件下浓缩除去溶剂，得到浓缩后的产物；向浓缩后的产物中加入式ⅱ化合物和有机溶剂二，加热反应，达到n-s偶联的目的，然后冷却至室温得到n-亚磺酰化的磺胺类衍生物。

25、

技术特征：

1.一种n-亚磺酰化的磺胺类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的n-亚磺酰化的磺胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述式ⅱ化合物选自磺胺、磺胺醋酰、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺甲氧哒嗪、磺胺多辛中的一种，式ⅲ化合物选自对甲基苯硫酚、对氯苯硫酚、对叔丁基硫酚、对异丙基苯硫酚、对氟苯硫酚中的一种。

3.根据权利要求1所述的n-亚磺酰化的磺胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述式ⅲ化合物与n-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1～2。

4.根据权利要求1所述的n-亚磺酰化的磺胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂一与式ⅲ化合物的摩尔比为25～75:1。

5.根据权利要求1所述的n-亚磺酰化的磺胺类衍生物的制备方法，其特征在于，式ⅱ化合物与式ⅲ化合物的摩尔比为1:1～2。

6.根据权利要求1所述的n-亚磺酰化的磺胺类衍生物的制备方法，其特征在于，形成中间产物的反应温度为0～25℃，反应时间为6～12h。

7.根据权利要求1所述的n-亚磺酰化的磺胺类衍生物的制备方法，其特征在于，n-s偶联反应反应温度为50～100℃，反应时间为12～24h。

8.根据权利要求1所述的n-亚磺酰化的磺胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂一为二氯甲烷、甲苯中的一种，所述有机溶剂二为二甲基亚砜、乙醇、甲醇中的一种。

9.根据权利要求1所述的n-亚磺酰化的磺胺类衍生物的制备方法，其特征在于，有机溶剂二与有机溶剂一的体积比为1:1.5～5。

10.根据权利要求1所述的n-亚磺酰化的磺胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱为三乙胺、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、乙醇钠中的一种，所述碱与式ⅲ化合物的摩尔比为1:1。

技术总结
本发明涉及有机合成化学技术领域，具体涉及一种N‑亚磺酰化的磺胺类衍生物的制备方法，包括以下步骤：在惰性气体保护下向硫醇中依次加入有机溶剂和N‑氯代丁二酰亚胺，混合反应后加入碱，之后冷却至室温，反应结束后真空条件下浓缩，得到浓缩后的产物；向浓缩后的产物中加入磺胺和有机溶剂，加热反应，然后冷却至室温得到N‑亚磺酰化的磺胺类衍生物，本发明可以通过硫醇直接作用于磺胺苯胺基，达到N‑S偶联的目的，同时本发明的制备方法适用于多种硫醇以及多种磺胺类化合物，选择性的对其苯胺基进行N‑亚磺酰化修饰，且本发明的制备方法具有目标产物产率高、选择性高，底物适用范围广，原料廉价易得，反应过程绿色环保等特点。

技术研发人员：雷健,李珊,王姿秀,王培峰,黄艳,谢增发
受保护的技术使用者：赣南医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/11/21