一种5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法与流程

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法。

背景技术：

1、5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯属于咪唑类化合物，咪唑类化合物具有质子共轭酸碱性能、络合配位性能等，在医药、农药、表面活性剂、功能高分子化学等领域有广泛应用。

2、5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯可用于合成药物或活性分子，主要应用于抗菌，抗癌药物研究。5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯可合成咪唑并吡啶类化合物或咪唑并嘧啶类化合物，均可以用于新药研发。专利wo2005/49613,2005,a1公开了，其可用于合成atr激酶抑制剂抗肿瘤药物。

3、目前对5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的方法较少，其中文献[organic andbiomolecular chemistry,2024,vol.22,#17,p.3396-3404]报道采用氰乙酸甲酯为原料，与亚硝酸钠在醋酸作用下在α位成肟，随后还原成氨基得到2-氨基-2-氰基乙酸甲酯，最后与醋酸甲脒关环得到5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯。该路线整体收率较低，关环收率在50％左右，且不易纯化，反应路线如下:

4、

5、wo2005/49613,2005,a1公开采用1h-咪唑-4-甲酸为原料，硝酸铵和浓硫酸硝化得到4-硝基-1h-咪唑-5-羧酸，接着与甲醇酯化得到5-硝基咪唑-4-甲酸甲酯，随后pd/c加氢得到5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯，总收率43.2％。该路线硝化温度高，容易脱羧，进而造成收率低。反应路线如下：

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7、5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯易溶于水且一般脂溶性溶剂不溶，并对温度敏感，温度高时不稳定，因此还原过程不应有水出现(无法萃取，若高温减压浓缩水，容易变坏)。综上，目前5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法存在着产品操作麻烦、目标产物不易纯化及生产成本高等问题。因此，针对上述问题，本发明采用不同方式来避免操作繁琐，使产品更容易纯化，进而得到高品质产物，从而满足客户需求。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：1)4-咪唑甲醛硝化反应得到5-硝基-1h-咪唑-4-甲醛；2)5-硝基-1h-咪唑-4-甲醛在路易斯酸催化作用下与氧化剂氧化反应得到5-硝基咪唑-4-甲酸甲酯；3)5-硝基咪唑-4-甲酸甲酯pd/c加氢还原硝基得到5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯。本发明所述的制备方法，易于操作、工艺稳定、收率高、通过转晶方式得到高品质目标产物，符合工业化规模化生产。

2、本发明所述一种5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：

3、步骤1：将4-咪唑甲醛、引发剂与冰醋酸混合，滴加发烟硝酸，随后缓慢升温后硝化得到5-硝基-1h-咪唑-4-甲醛；

4、步骤2：将5-硝基-1h-咪唑-4-甲醛、路易斯酸催化剂与甲醇混合，缓慢加入氧化剂，升温反应得到到5-硝基咪唑-4-甲酸甲酯；

5、步骤3：将5-硝基咪唑-4-甲酸甲酯、pd/c与混合溶剂混合，降温后，氢气置换，15-30psi下还原得到5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯。

6、反应路线表示如下：

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8、进一步地，所述步骤1中引发剂选自亚硝酸钠。

9、进一步地，所述步骤1中4-咪唑甲醛、引发剂与发烟硝酸摩尔比为1:0.0015-0.002:1.4-1.6。

10、进一步地，所述步骤2中路易斯酸催化剂选自三(五氟苯基)硼烷或与四氟硼酸锂组合催化，摩尔比为1:1。

11、进一步地，所述步骤2中氧化剂选自尿素过氧化氢复合物或双氧水。

12、进一步地，所述步骤2中升温温度选自为38-42℃。

13、进一步地，所述步骤2中5-硝基-1h-咪唑-4-甲醛、路易斯酸催化剂与氧化剂摩尔比为1:0.001-0.0015:1.4-2.0。

14、进一步地，所述步骤3中混合溶剂选自甲醇/乙腈或乙醇/乙腈组成的混合溶剂，其中混合溶剂中两者体积比为1:1。

15、进一步地，所述步骤3中pd/c选自5％pd/c或10％pd/c，降温温度选自10-15℃。

16、与现有技术相比，本技术具有以下优势：原料易得、易操作、收率高，通过转晶方式得到高品质目标产物，更适合工业化等的优点。

技术特征：

1.一种5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述步骤1中引发剂选自亚硝酸钠。

3.根据权利要求1所述5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述步骤1中4-咪唑甲醛、引发剂与发烟硝酸摩尔比为1:0.0015-0.002:1.4-1.6。

4.根据权利要求1所述5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述步骤2中路易斯酸催化剂选自三(五氟苯基)硼烷或与四氟硼酸锂组合催化，摩尔比为1:1。

5.根据权利要求1所述5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述步骤2中氧化剂选自尿素过氧化氢复合物或双氧水。

6.根据权利要求1所述5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述步骤2中升温温度选自为38-42℃。

7.根据权利要求1所述5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述步骤2中5-硝基-1h-咪唑-4-甲醛、路易斯酸催化剂与氧化剂摩尔比为1:0.001-0.0015:1.4-2.0。

8.根据权利要求1所述5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述步骤3中混合溶剂选自甲醇/乙腈或乙醇/乙腈混合溶剂，其中混合溶剂中，两者体积比为1:1。

9.根据权利要求1所述5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述步骤3中pd/c选自5％pd/c或10％pd/c，降温温度选自10-15℃。

技术总结
本发明公开了一种5‑氨基咪唑‑4‑甲酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：1)4‑咪唑甲醛硝化反应得到5‑硝基‑1H‑咪唑‑4‑甲醛；2)5‑硝基‑1H‑咪唑‑4‑甲醛在路易斯酸催化作用下与氧化剂氧化反应得到5‑硝基咪唑‑4‑甲酸甲酯；3)5‑硝基咪唑‑4‑甲酸甲酯Pd/C加氢还原硝基得到5‑氨基咪唑‑4‑甲酸甲酯。本发明所述的制备方法，易于操作、工艺稳定、收率高、通过转晶方式得到高品质目标产物，符合工业化规模化生产。

技术研发人员：杨喻舒,胡宇佳,陈凤玲
受保护的技术使用者：大连科迈医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/11/21