一种冠醚基多孔有机聚合物及其制备方法和应用

本发明涉及生物医药，具体涉及一种冠醚基多孔有机聚合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、由于抗生素耐药性的普遍出现，开放性伤口感染已成为世界范围内最严重的健康威胁之一。迄今为止，世界卫生组织的研究表明，抗生素耐药细菌引起的感染已成为发展中国家每年死亡的主要原因，给社会造成巨大的经济负担。新抗生素的研发速度远远落后于抗生素耐药性的出现，进一步加深了临床困境。与此同时，频繁的报道表明抗生素会影响细菌菌株的平衡，显著加速耐药性的进化。因此，为了有效应对耐药危机，迫切需要新的抗菌方式或策略，以避免出现耐药性。

2、随着医学的发展，临床和科研工作者一直在不遗余力地开发新的抗菌药物作为抗生素的替代品。光疗作为一种新兴的无抗生素杀菌方式，近年来蓬勃发展。与其他治疗方法不同，光疗是一种无创杀菌方式，利用光敏剂（ps）在特定波长的近红外激光照射光下发挥抗菌作用。光动力疗法（pdt）通过特定波长使光敏剂将能量传递给周围的氧转化为有毒的单线态氧杀死细菌，光热疗法（ptt）将光能转变为热能杀死细菌，这两种方法是最常见的不诱导抗性的杀菌方式。很多报道表明pdt和ptt的治疗效果都是由光敏剂决定的。无机光敏剂受到金属基粒子固有毒性的阻碍；与无机光敏剂相比，有机光敏剂具有更高的应用前景。然而有机光敏剂中，固有共轭结构的存在大大降低了治疗效果。例如卟啉具有一定的光敏性质，在紫外或可见光作用下，能有效释放单线态氧，但利用卟啉制备光敏剂时，卟啉单体在堆积过程中，通过π-π作用聚集，其光活性猝灭。申请号为2024108226118的专利公开了一种基于聚氧钒的共价有机框架抗菌材料，以八醛基卟啉和四（6-甲基吡啶-3-基）卟啉为结果单元进行聚合，虽然该聚合物光活性没有猝灭，但其治疗选用的是638 nm激光，光敏效果有待提高并且穿透性较差，对深层感染的治疗效果有待提高。因此，需要开发一种含有卟啉的高效光敏剂，光活性不被猝灭，通过生物友好、组织穿透能力强的近红外光引发光动力疗法和光热疗法，实现有效杀菌；在具有生物相容性、不产生耐药性的情况下有效杀菌。

技术实现思路

1、针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种冠醚基多孔有机聚合物及其制备方法和应用。本发明以四-1,4-二(4-醛苯基)苯基)卟啉（ttep）和邻苯二胺-18-冠醚-6 （tac）为结构单元，制备具有多重扭曲结构的高效光敏剂，能够在808nm的近红外光下实现光动力和光热疗法杀菌，提高了现有卟啉光敏剂的吸收波长，从而降低了治疗所需能量，提高光敏剂的生物相容性和杀菌效果。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明的第一方面，提供一种冠醚基多孔有机聚合物的制备方法，所述制备方法为：

4、将四-1,4-二(4-醛苯基)苯基卟啉和双邻苯二胺-18-冠醚-6溶于有机溶剂中，加入催化剂，然后于密闭环境中反应，反应结束后，过滤并洗涤、干燥产物，得到黑色粉末，即为冠醚基多孔有机聚合物。

5、优选的，所述双邻苯二胺-18-冠醚-6由以下方法制备：

6、（1）将2,4-二苯并-18-冠醚-6 加入二氯甲烷中，搅拌下缓慢滴加浓硝酸，进行反应，再加入浓硫酸，在室温下搅拌，析出结晶，过滤、洗涤干燥后得到黄色粉末四硝基苯-18-冠醚-6；

7、（2）将四硝基苯-18-冠-6和pd/c催化剂加入乙醇中，再加入水合肼，在保护气氛下回流搅拌反应，反应结束后自然冷却至室温，收集结晶并真空干燥，得到的白色针状结晶即为双邻苯二胺-18-冠醚-6。

8、优选的，所述四-1,4-二(4-醛苯基)苯基卟啉由以下方法制备：

9、（1）3,5-二溴苯甲醛加入丙酸中溶解，然后加热至回流后，加入吡咯，继续加热反应，过滤后洗涤、干燥得到固体；

10、（2）将步骤（1）得到的固体与对甲酰基苯硼酸、四（三苯基膦）钯、碳酸钾混合，保护气氛下加入四氢呋喃和缺氧水，加热反应，然后洗涤、纯化得到四-1,4-二(4-醛苯基)苯基卟啉。

11、优选的，所述四-1,4-二(4-醛苯基)苯基卟啉和双邻苯二胺-18-冠醚-6的摩尔比为1：2。

12、优选的，所述有机溶剂为均三甲苯和1,4-二氧六环中的至少一种；所述催化剂为对甲苯磺酸。

13、优选的，所述四-1,4-二(4-醛苯基)苯基卟啉、有机溶剂和催化剂的加入量之比为181mg：10ml：300mg；所述均三甲苯和1,4-二氧六环的体积比为1：1。

14、优选的，所述反应的温度为120℃，反应的时间为5天。

15、本发明的第二方面，提供上述方法制备的冠醚基多孔有机聚合物，所述冠醚基多孔有机聚合物具有多重扭曲结构：冠醚基多孔有机聚合物的整体结构扭曲，冠醚基多孔有机聚合物中所含的冠醚也具有扭曲结构。

16、优选的，所述冠醚基多孔有机聚合物的吸收波长为200 ~ 900 nm。

17、本发明的第三方面，提供冠醚基多孔有机聚合物在制备抗菌药物或光敏剂中的应用。

18、本发明的有益效果：

19、（1）本发明以四-1,4-二(4-醛苯基)苯基)卟啉(ttep)和邻苯二胺-18-冠醚-6(tac)为结构单元，制备具有多重扭曲结构的高效光敏剂，能够在808nm的近红外激光下实现光动力和光热疗法杀菌，提高了现有卟啉光敏剂的吸收波长，从而降低了治疗所需能量，提高光敏剂的生物相容性和杀菌效果。

20、（2）本发明制备的冠醚基多孔有机聚合物具有空间三维扭曲结构，能有效克服卟啉自聚集引起的光敏剂淬灭。除了固有的杀菌性能外，同时引入冠醚和咪唑键，可以显著提高材料与细菌通过氢键的粘附性，从而缩短单线态氧(1o2)和热量的扩散距离，有效地消灭细菌。体内和体外实验表明，crown-ttep作为一种广谱抗菌药物，在近红外激光照射下具有较高的ptt/pdt活性和冠醚骨架特性，对革兰氏阳性(金黄色葡萄球菌)和革兰氏阴性(大肠杆菌)病原体均具有出色的抗菌能力，显著促进开放性细菌感染伤口的愈合，为pop基光敏灭菌剂提供了一个范例。

技术特征：

1.一种冠醚基多孔有机聚合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述双邻苯二胺-18-冠醚-6由以下方法制备：

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述四-1,4-二(4-醛苯基)苯基卟啉由以下方法制备：

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述四-1,4-二(4-醛苯基)苯基卟啉和双邻苯二胺-18-冠醚-6的摩尔比为1：2。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为均三甲苯和1,4-二氧六环中的至少一种；所述催化剂为对甲苯磺酸。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述四-1,4-二(4-醛苯基)苯基卟啉、有机溶剂和催化剂的加入量之比为181mg：10ml：300mg；所述均三甲苯和1,4-二氧六环的体积比为1：1。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为120℃，反应的时间为5天。

8.由权利要求1~7任一项所述的制备方法得到的冠醚基多孔有机聚合物，其特征在于，所述冠醚基多孔有机聚合物具有多重扭曲结构：冠醚基多孔有机聚合物的整体结构扭曲，冠醚基多孔有机聚合物中所含的冠醚也具有扭曲结构。

9.根据权利要求8所述的冠醚基多孔有机聚合物，其特征在于，所述冠醚基多孔有机聚合物的吸收波长为200 ~ 900 nm。

10.权利要求8或9所述的冠醚基多孔有机聚合物在制备抗菌药物或光敏剂中的应用。

技术总结
本发明公开了一种冠醚基多孔有机聚合物及其制备方法和应用，属于生物医药技术领域。将四‑1,4‑二(4‑醛苯基)苯基卟啉（TTEP）和双邻苯二胺‑18‑冠醚‑6（TAC）溶于有机溶剂中，加入催化剂，然后于密闭环境中反应，反应结束后，过滤并洗涤、干燥产物，得到黑色粉末，即为冠醚基多孔有机聚合物。所述冠醚基多孔有机聚合物具有多重扭曲结构；其吸收波长为200~900 nm。本发明以TTEP和TAC为结构单元，制备具有多重扭曲结构的高效光敏剂，能够在808 nm的近红外光下实现光动力和光热疗法杀菌，提高了现有卟啉光敏剂的吸收波长，从而降低了治疗所需能量，提高光敏剂的生物相容性和杀菌效果。

技术研发人员：王金红,周宝龙,姜佳汶
受保护的技术使用者：山东第二医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/19