手性C7-官能化的4-氨基吲哚类化合物、其制备方法及其应用

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及手性c7-官能化的4-氨基吲哚类化合物、其制备方法及其应用。

背景技术：

1、吲哚结构广泛存在于天然和非天然的具有生物活性的分子和临床药物中，是开发新药的重要来源。此外，吲哚类化合物也广泛应用于材料科学。特别地，手性c7-官能化的4-氨基吲哚类化合物存在于具有生物活性的分子中，如(-)-lyngbyatoxina,cytoblastin,and teleocidin b。另外一方面，苯并噻吩结构，被认为是一种优势结构，也广泛存在于许多天然产物和药物分子中，被广泛用于药物设计。从药物设计的角度来看，有机结合两个或多个药效官能团到一个分子中，可能会产生意想不到的生物活性。因此，合成含有苯并噻吩亚结构的c7-官能化的4-氨基吲哚类化合物具有非常重要的意义。

2、利用吲哚上吡咯环内在的亲核性，有机化学家已经发展了大量的方法来实现吲哚c2和c3位的不对称官能团化反应。然而，由于吲哚上苯环相对低的活性，实现吲哚上苯环的不对称官能化具有非常大的挑战性。比如，pedro课题组通过在吲哚上的苯环上引入羟基定位基，利用羟基的邻位活化特性，实现了吲哚的c5位不对称官能团化(acs catal.2016,6,2689；newj.chem.2019,43,130)。此外，zhao课题组在吲哚的c4位引入氨基，利用氨基的对位导向作用，尽管实现了4-氨基吲哚和活化烯烃和羰基的不对称c7位官能团化，但这些反应的催化剂用量相对较高，且需要预先引入活化官能团。

技术实现思路

1、本发明的目的之一，就在于提供一类新的手性c7-官能化的4-氨基吲哚类化合物，以解决上述问题。

2、为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：一类新的手性c7-官能化的4-氨基吲哚类化合物，具有如下结构式所示的结构：

3、

4、上述结构式中，r1基为单取代基或多取代基，取代基选自氢，烷基，烷氧基或卤素；r2和r3基独立选自氢，烷基、烯丙基、炔丙基中的一种。

5、本发明利用氨基的对位活化特性，首次实现了4-氨基吲哚和苯并噻吩亚胺的不对称傅克烷基化反应。利用手性磷酸为催化剂，该反应能够以非常高的区域选择性在吲哚的c7位反应，高收率、高立体选择性得到一系列含有苯并噻吩亚结构的手性c7-官能化的4-氨基吲哚类化合物。该类化合物具有一个四取代碳原子中心，同时含有具有药效官能团的吲哚和苯并噻吩亚结构，可以为新药的研发及药物的筛选提供更多候选分子。

6、本发明的目的之二，在于提供一种上述的手性c7-官能化的4-氨基吲哚类化合物的制备方法，采用的技术方案为：将苯并噻吩酮亚胺(ⅱ)和4-氨基吲哚(ⅲ)溶解在有机溶剂中，然后加入手性催化剂，在0℃～30℃下搅拌反应，待反应完毕后，分离纯化得到产物(i)；其中，

7、所述苯并噻吩酮亚胺(ⅱ)具有如下结构：

8、

9、所述4-氨基吲哚(ⅲ)具有如下结构：

10、

11、合成路线为：

12、

13、本发明采用上述的合成方法，合成了一系列结构新颖的含苯并噻吩亚结构的手性c7-官能化的4-氨基吲哚类化合物。

14、作为优选的技术方案：所述的反应溶剂选自甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、氯苯中的一种或者多种混合。

15、作为进一步优选的技术方案，所述反应溶剂为甲苯，收率更高，立体选择性更高。

16、作为优选的技术方案，所述手性磷酸催化剂选自cpa-1、cpa-2、cpa-3、cpa-4或cpa-5，其具有如下式的结构：

17、

18、作为进一步优选的技术方案，所述手性磷酸催化剂为cpa-5，反应的收率和对映选择性更高。

19、作为优选的技术方案，所述的手性催化剂的用量为并噻吩酮亚胺(ⅱ)摩尔量的0.5％～10％。

20、作为进一步优选的技术方案，所述催化剂的用量为0.5mol％，成本更低。

21、作为优选的技术方案，所述反应的温度为0℃～30℃。

22、作为进一步优选的技术方案，所述反应的温度为0℃，该温度下收率和立体选择性更高。

23、本发明以苯并噻吩酮亚胺和4-氨基吲哚为原料，在手性磷酸催化下发生特定的c7位不对称傅克烷基化反应，高立体选择性构建含苯并噻吩亚结构的c7-官能团化的4-氨基吲哚类化合物。值得注意的是，该类化合物同时组装了两个药效官能团，苯并噻吩和吲哚亚结构。该技术不仅可以为该类化合物的合成提供新的思路与方法，同时也可以大大丰富这类化合物的种类，为新药筛选提供更多的候选分子。

24、本发明的目的之三，在于提供上述手性c7-官能化的4-氨基吲哚类化合物在制备抗癌症药物中的应用。

25、此外，本发明的化合物的应用价值还在于：现有的吲哚类化合物和苯并噻吩类化合物许多都具有很好的生物活性，从而可以合理预测本发明所提供的新的一大类化合物也具有一定的生物活性，从而为药物活性的筛选提供充足的化合物源；另外，可以为新药的研发及药物的筛选尤其是高通量筛选提供更多候选分子，丰富了该类化合物库。另外，本发明提供了一种条件温和、操作简单、催化剂用量低的合成方法来得到一系列含手性c7-官能化的4-氨基吲哚类化合物。

26、本发明的优点在于：本发明采用苯并噻吩亚胺和4-氨基吲哚为原料，在手性磷酸催化下发生特定的c7位不对称傅克烷基化反应，高收率、高对映选择性地制备了一系列结构多样化的含苯并噻吩亚结构的c7-官能团化的4-氨基吲哚类化合物。该化合物含有苯并噻吩和吲哚亚结构，可以为新药的研发及药物的筛选尤其是高通量筛选提供更多候选分子，丰富该类化合物库；同时，通过细胞实验，表明合成的手性c7-官能团化的4-氨基吲哚类化合物具有较好抗癌活性；本发明的方法具有反应条件温和，催化剂用量低，操作简单，立体选择性非常好等优点。

技术特征：

1.手性c7-官能化的4-氨基吲哚类化合物，其特征在于，具有如下结构式所示的结构：

2.一种权利要求1所述的手性c7-官能化的4-氨基吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，将苯并噻吩酮亚胺(ⅱ)和4-氨基吲哚(ⅲ)溶解在有机溶剂中，然后加入手性催化剂，在0℃～30℃下搅拌反应，待反应完毕后，分离纯化得到产物(i)，其中，

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、氯苯中的一种或者多种混合。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述手性催化剂为手性磷酸催化剂。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述手性磷酸催化剂选自cpa-1、cpa-2、cpa-3、cpa-4或cpa-5，其具有如下式的结构：

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述手性磷酸催化剂具为cpa-5。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的手性催化剂的用量为苯并噻吩酮亚胺(ⅱ)摩尔量的0.5％～10％。

8.权利要求1所述的手性c7-官能化的4-氨基吲哚类化合物在制备抗癌症药物中的应用。

技术总结
本发明公开了一类手性C7‑官能化的4‑氨基吲哚类化合物，属于有机化学合成技术领域，该类化合物具有如式（Ⅰ）所示的结构；同时，该发明还公开了该类化合物的制备方法，将苯并噻吩酮亚胺和4‑氨基吲哚溶解在有机溶剂中，然后加入手性磷酸催化剂，在0 ℃‑30 ℃下搅拌反应，反应完毕后，分离纯化即得；本发明所提供的化合物具有一个四取代碳原子中心，同时还具有药效官能团的吲哚和苯并噻吩亚结构，可以为新药的研发及药物的筛选提供更多候选分子，并且该类化合物在抗肿瘤方面显示出较好的应用前景；本发明的制备方法具有新颖、简捷、操作简单、反应条件温和、催化剂用量低、收率高和立体选择性选择性高等优点。

技术研发人员：赵建强,袁伟成,钟晓瑜,薛茜莎,杨磊,游勇,王振华,张颜萍
受保护的技术使用者：成都大学
技术研发日：
技术公布日：2024/12/10