一种醋酸阿比特龙及其制备方法与流程

本发明涉及有机合成，尤其涉及一种醋酸阿比特龙及其制备方法。

背景技术：

1、醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)，分子式为c26h33no2，是世界著名癌症研究治疗中心英国皇家马斯登医院发明的一种前列腺癌治疗药物，属于国家重点支持的高新技术领域中的新型抗肿瘤药物。醋酸阿比特龙是一种口服药物，该药物通过减少这种刺激癌细胞继续生长的激素的生成而起作用，美国fda于2011年4月批准阿比特龙醋酸酯与强的松(类固醇)联合用于治疗晚期(转移)抵抗前列腺癌患者。

2、醋酸阿比特龙，cas：154229-18-2，其结构式为：

3、

4、目前，醋酸阿比特龙的合成路线主要有以下几种：

5、路线一：wo93/20097

6、

7、1993年，英国技术集团国际有限公司在专利wo93/20097中首次公开醋酸阿比特龙的结构及其制备方法，该制备方法是以去氢表雄酮为原料通过酯化反应、然后成三氟甲磺酸酯和最后与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生suzuki偶联反应共三步反应合成醋酸阿比特龙，由于该步骤中会有较多的脱3-乙酰氧基成烯的副产物，因此收率较低且副产物不易分离纯化，不适合工业化生产。

8、路线二：wo95/09178

9、

10、1995年，英国技术集团国际有限公司继续在专利wo95/09178中报道了新的合成方法，也是以去氢表雄酮为原料，通过腙化、碘化、偶联和酯化共四步合成醋酸阿比特龙。该方法避免了上述脱3-乙酰氧基成烯的副产物生成，但是该反应合成路线中偶联反应时间较长、能耗较高，加上二乙基(3－吡啶基)硼烷价格昂贵，阻碍了大规模生产。

11、路线三：cn102898495a

12、

13、专利cn102898495a报道了以去氢表雄酮为起始原料，经过羟基保护、3-溴吡啶格式试剂加成、脱水、水解、酯化五步反应合成。该工艺采用路易斯酸三氯化铈通过格式加成反应引入吡啶基团，原料相对价廉易得，但是也存在一些劣势，如：在羟基保护中使用叔丁基二甲基氯硅烷并不经济；在格式加成反应中使用了三氯化铈做催化剂也增加了成本；在脱水反应中使用了剧毒危化品甲基磺酰氯对环境不友好。

14、路线四：cn103450313a

15、

16、专利cn103450313a以醋酸去氢表雄为原料，经过加成反应、消去反应合成。该工艺选择有机锂引入3-吡啶基官能团，和采用伯吉斯试剂增强消去反应的选择性。但是该工艺在加成反应中使用有机锂增加了生产控制的风险性，以及在消去反应中使用伯吉斯试剂增加了一定生产成本。

17、路线五：cn102627681a

18、

19、专利cn102627681a以醋酸去氢表雄为原料，先与水合肼反应，经过碘化反应、偶联反应以及酯化反应合成。该工艺与专利wo95/09178对比，选用了廉价易得的3-溴吡啶，避免了昂贵的二乙基(3-吡啶基)硼烷的使用。但是该工艺由于收率原因在成本控制上并不占优势。

20、因此，如何在不使用三氟甲磺酸酐的情况下提高醋酸阿比特龙的纯度和收率，成为本领域亟待解决的技术问题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种醋酸阿比特龙及其制备方法，本发明提供的制备方法在未使用昂贵的三氟甲磺酸酐的情况下得到了高纯度高收率的醋酸阿比特龙，成本低廉，试剂毒性低。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了一种醋酸阿比特龙的制备方法，包括以下步骤：

4、(1)将脱氢表雄酮、非质子极性溶剂、酰化剂和第一缚酸剂混合后进行第一酯化反应，得到醋酸脱氢表雄酮；

5、(2)将所述步骤(1)得到的醋酸脱氢表雄酮、第一溶剂、第二缚酸剂和卤磷酸酯混合后进行第二酯化反应，得到中间体；

6、(3)将所述步骤(2)得到的中间体、第二溶剂、3-吡啶硼酸酯、配体、碱和金属催化剂混合后进行偶联反应，然后进行后处理得到醋酸阿比特龙。

7、优选地，所述步骤(1)中非质子极性溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃和吡啶中的任意一种或任意两种，酰化剂为醋酸酐或乙酰氯，第一缚酸剂为吡啶、三乙胺、dmap、碳酸钠或碳酸氢钠。

8、优选地，所述步骤(1)中脱氢表雄酮的质量、非质子极性溶剂的体积和酰化剂的体积之比为1g：(5～10)ml：(2.5～3)ml。

9、优选地，所述步骤(1)中第一酯化反应的保温温度为15～25℃，第一酯化反应的时间为3～72h。

10、优选地，所述步骤(2)中第一溶剂为dmf、吡啶或二氯甲烷，第二缚酸剂为吡啶、三乙胺、dmap、碳酸钠或碳酸氢钠，卤磷酸酯为氯磷酸二乙酯、氯磷酸二苯酯、氯磷酸二甲酯、氯磷酸二异丙酯、氯磷酸二苄酯或氯磷酸二丁酯。

11、优选地，所述步骤(2)中第二酯化反应的保温温度为15～25℃。

12、优选地，所述步骤(3)中第二溶剂包括四氢呋喃、甲苯、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的任意一种或多种的任意组合，配体包括三苯基膦、三环己膦、三叔丁基膦、l-脯氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、吡啶、2,2-联吡啶、1,10-菲啰啉或其衍生物，碱包括碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、叔丁醇锂、氢氧化钠和碳酸氢钠中的任意一种或多种的任意组合，金属催化剂包括醋酸钯、氯化钯、碘化亚铜、醋酸铜、三氯化铁、乙酰丙酮铁、氯化钴、乙酰丙酮钴、醋酸镍和氯化镍中的任意一种或多种的任意组合。

13、优选地，所述步骤(3)中偶联反应的保温温度为30～130℃。

14、优选地，所述步骤(3)中后处理包括依次进行的水洗、过滤、加热溶清、降温析晶和烘干。

15、本发明提供了上述技术方案所述制备方法制备得到的醋酸阿比特龙。

16、本发明提供了一种醋酸阿比特龙的制备方法，包括以下步骤：(1)将脱氢表雄酮、非质子极性溶剂、酰化剂和第一缚酸剂混合后进行第一酯化反应，得到醋酸脱氢表雄酮；(2)将所述步骤(1)得到的醋酸脱氢表雄酮、第一溶剂、第二缚酸剂和卤磷酸酯混合后进行第二酯化反应，得到中间体；(3)将所述步骤(2)得到的中间体、第二溶剂、3-吡啶硼酸酯、配体、碱和金属催化剂混合后进行偶联反应，然后进行后处理得到醋酸阿比特龙。本发明提供的制备方法在制备醋酸阿比特龙的过程中，使用卤磷酸酯得到磷酸酯，避免了使用昂贵的三氟甲磺酸酐，成本低廉，试剂毒性相对较低，且使用卤磷酸酯制备磷酸酯相比使用三氟甲磺酸酐收率更高；使用磷酸酯作为suzuki偶联的底物，相比已报到的三氟甲磺酸酯作为偶联的底物，反应稳定，且无需高温条件，能耗降低，杂质少，收率高。实施例的结果显示，采用本发明提供的制备方法得到的醋酸阿比特龙的纯度达到99.35以上，同时收率达到85％以上，即可以得到高纯度高收率的醋酸阿比特龙。

技术特征：

1.一种醋酸阿比特龙的制备方法，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中非质子极性溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃和吡啶中的任意一种或任意两种，酰化剂为醋酸酐或乙酰氯，第一缚酸剂为吡啶、三乙胺、dmap、碳酸钠或碳酸氢钠。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中脱氢表雄酮的质量、非质子极性溶剂的体积和酰化剂的体积之比为1g：(5～10)ml：(2.5～3)ml。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中第一酯化反应的保温温度为15～25℃，第一酯化反应的时间为3～72h。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中第一溶剂为dmf、吡啶或二氯甲烷，第二缚酸剂为吡啶、三乙胺、dmap、碳酸钠或碳酸氢钠，卤磷酸酯为氯磷酸二乙酯、氯磷酸二苯酯、氯磷酸二甲酯、氯磷酸二异丙酯、氯磷酸二苄酯或氯磷酸二丁酯。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中第二酯化反应的保温温度为15～25℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中第二溶剂包括四氢呋喃、甲苯、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的任意一种或多种的任意组合，配体包括三苯基膦、三环己膦、三叔丁基膦、l-脯氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、吡啶、2,2-联吡啶、1,10-菲啰啉或其衍生物，碱包括碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、叔丁醇锂、氢氧化钠和碳酸氢钠中的任意一种或多种的任意组合，金属催化剂包括醋酸钯、氯化钯、碘化亚铜、醋酸铜、三氯化铁、乙酰丙酮铁、氯化钴、乙酰丙酮钴、醋酸镍和氯化镍中的任意一种或多种的任意组合。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中偶联反应的保温温度为30～130℃。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中后处理包括依次进行的水洗、过滤、加热溶清、降温析晶和烘干。

10.权利要求1～9任意一项所述制备方法制备得到的醋酸阿比特龙。

技术总结
本发明提供了一种醋酸阿比特龙及其制备方法，属于有机合成技术领域。本发明的制备方法包括：将脱氢表雄酮、非质子极性溶剂、酰化剂和第一缚酸剂混合后进行第一酯化反应，得到醋酸脱氢表雄酮；将醋酸脱氢表雄酮、第一溶剂、第二缚酸剂和卤磷酸酯混合后进行第二酯化反应，得到中间体；将中间体、第二溶剂、3‑吡啶硼酸酯、配体、碱和金属催化剂混合后进行偶联反应，然后进行后处理得到醋酸阿比特龙。本发明使用卤磷酸酯得到磷酸酯，成本低廉，试剂毒性相对较低且收率更高；使用磷酸酯作为偶联的底物，反应稳定，且无需高温条件，能耗低，杂质少，收率高。实施例的结果显示，本发明得到的醋酸阿比特龙的纯度高于99.35，收率高于85％。

技术研发人员：汪立,何鑫,汪声晨,左权,王思哲,刘诚,陈海林,刘明欣,刘林,汪洋,赵静,徐仙凤,朱田
受保护的技术使用者：黄冈人福药业有限责任公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/19