一种艾拉莫德的制备方法与流程

本发明涉及药物合成，尤其涉及一种艾拉莫德的制备方法。

背景技术：

1、艾拉莫德是一种治疗关节炎的新型药物，不仅能选择性抑制cox-2，而且能调节t-细胞，具有自身免疫调节作用，比现存疗法具有更好的疗效和更少的副作用。

2、现有技术制备艾拉莫德的方法复杂，且产品纯度低。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供了一种艾拉莫德的制备方法。

2、本发明所述的艾拉莫德的制备方法，所述反应过程如式(i)

3、

4、包括以下步骤：

5、(1)化合物3的制备：在丙酮(acetone)加入特戊酰氯(pivaloyl chloride)和无水甲酸钠(hcoona)，在密封条件下混合搅拌，生成混合酸酐，然后在混合酸酐中加入化合物2(a-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧苯乙酮盐酸盐)，搅拌至反应完全，然后加入纯化水继续搅拌，得到的反应液经离心分离及洗涤，干燥，得到化合物3(a-甲酰胺基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)；

6、(2)化合物4的制备：在搅拌条件下，向乙腈(ch3cn)中依次加入无水三氯化铝(alcl3)和碘化钠(nai)，再加入化合物3搅拌反应，反应结束后，将反应液缓慢滴加入亚硫酸钠水溶液中进行分散淬灭，搅拌反应，得到的反应液经离心分离及洗涤，干燥，得到化合物4(a-甲酰胺基-2-羟基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)；

7、(3)艾拉莫德粗品的制备：在二氯甲烷(dcm)中加入化合物4、n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛(dmf-dma)、三乙胺(et3n)，搅拌反应至反应完全，加入纯化水搅拌，并调节水层ph至1-2，继续搅拌反应，得到的反应液经离心分离及洗涤，干燥，得到艾拉莫德粗品；

8、(4)艾拉莫德精制：向n,n-二甲基甲酰胺中加入艾拉莫德粗品，然后加入活性炭脱色，过滤活性炭，向滤液中加入无水乙醇，经过保温析晶后进行离心分离、淋洗、干燥得到化合物1，即反应产物艾拉莫德。

9、优选的，步骤(1)所述丙酮、特戊酰氯、无水甲酸钠、化合物2、纯化水的质量比为90～100：20～30：30～40：35～50：350～400。

10、优选的，步骤(2)所述乙腈、无水三氯化铝、碘化钠、化合物3、亚硫酸钠的质量比为130～150：30～40：15～20：30～40：10～15。

11、优选的，步骤(3)所述二氯甲烷、化合物4、n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛、三乙胺、纯化水的质量比为200～220：25～40：30～40：10～15：220～250。

12、优选的，步骤(4)所述n,n-二甲基甲酰胺、艾拉莫德粗品、活性炭、无水乙醇的质量比为110～120：20～30：0.12～0.13：40～45。

13、优选的，步骤(1)所述化合物3的制备方法，包括以下步骤：

14、将反应釜预热至22-24℃，依次加入丙酮、特戊酰氯，并搅拌均匀，且维持温度在20±2℃稳定5-10min后，加入无水甲酸钠，密封搅拌，控温18-22℃搅拌反应4-8h，形成混合酸酐；反应完成后，降温至10-15℃，边搅拌边向反应釜中加入化合物2，继续搅拌1-2h至反应完全，最后控制温度10-15℃，缓慢加入纯化水，加入完毕后搅拌1-2h；得到的反应液经离心分离，洗涤，干燥，得到化合物3。

15、优选的，步骤(1)所述离心分离及洗涤的方法为：将反应液离心甩干，滤固用纯化水淋洗，离心甩干，然后加纯化水10-30℃打浆1-2h，再次离心甩干；重复淋洗、离心甩干、打浆、离心甩干淋洗、离心甩干的步骤，得到固体反应物。

16、优选的，步骤(1)所述的干燥的温度为60～80℃，干燥时间20-30小时。

17、优选的，步骤(2)所述化合物4的制备，包括以下步骤：

18、向反应釜中加入乙腈开启搅拌，降温至10-15℃，缓慢加入无水三氯化铝，加入过程中温度不超过30℃，然后加入碘化钠，搅拌30～40min，然后加入化合物3，升温至28-32℃搅拌4-8h至反应结束，将反应液缓慢滴加入浓度为2％的亚硫酸钠水溶液中，并控制温度在10-15℃，滴加时间控制在2-4h，滴毕，继续控制温度在10-15℃搅拌1-2h；得到的反应液经离心分离，洗涤，干燥，得到化合物4。

19、优选的，步骤(2)所述离心分离及洗涤的方法为：将反应液离心甩干，滤固用纯化水淋洗，然后加入乙醇中，打浆0.5h，将反应液离心甩干，滤固加入乙醇淋洗，得到湿品。

20、优选的，步骤(2)所述干燥温度55～65℃，干燥时间10-20小时。

21、优选的，步骤(3)所述艾拉莫德粗品的制备，包括以下步骤：

22、在搅拌条件下向反应釜中依次加入二氯甲烷、化合物4、n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛、三乙胺，升温至28-32℃，搅拌反应5-8h至反应完全，将反应液降温至10-15℃，缓慢加入纯化水，控制加水时长0.5-1h，加毕，搅拌1-2h，滴加盐酸调节水层ph至1-2，控制滴加速度，保证料液温度不高于15℃；待滴加到终点后，继续搅拌0.5h，复测ph，直至水层ph在1-2稳定，0.5h内无变化为滴加结束，继续搅拌1-2h，得到的反应液经离心甩干，氯固依次用二氯甲烷及浓度为50％的乙醇水溶液洗涤两次，干燥，得到艾拉莫德粗品。

23、优选的，步骤(3)所述的干燥的温度为60～65℃，干燥10-20小时。

24、优选的，步骤(4)所述艾拉莫德精制，包括以下步骤：

25、在搅拌条件下向反应釜内依次加入n,n-二甲基甲酰胺、艾拉莫德粗品，升高温度至70-75℃，待固体全部溶清，加入活性炭脱色，继续搅拌0.5-1h至脱色完成，将反应液通过过滤器过滤活性炭，过滤时维持温度在68～72℃；向滤液中加入无水乙醇，70-75℃保温0.5-1h至固体全部溶清，降温至40℃保温析晶2h，继续降温至5-10℃，保温析晶1h，得到的反应液离心分离，滤固加入dmf乙醇混合溶剂淋洗，继续离心5-10min，在55～65℃干燥8小时，再升温度至80～85℃继续干燥16h、粉碎得到艾拉莫德纯品。

26、更优选的，所述dmf与乙醇的体积比为7:3。

27、更优选的，所述活性炭用dmf润湿后加入，所述活性炭与dmf的质量比为0.12～0.13：3～3.5。

28、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明提供了一种艾拉莫德的制备方法，首先采用丙酮、特戊酰氯、无水甲酸钠制备混合酸酐，然后加入化合物2反应得到化合物3，在乙腈溶剂中，与无水三氯化铝和碘化钠反应加入亚硫酸钠水溶液反应得到化合物4；再在二氯甲烷溶剂中，与n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛、三乙胺反应得到艾拉莫德粗品，精制得到艾拉莫德纯品。本发明的制备方法简单高效，制备的艾拉莫德质量高。

技术特征：

1.一种艾拉莫德的制备方法，其特征在于，所述反应过程如式(i)：

2.根据权利要求1所述的艾拉莫德的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述丙酮、特戊酰氯、无水甲酸钠、化合物2、纯化水的质量比为90～100：20～30：30～40：35～50：350～400；

3.根据权利要求1所述的艾拉莫德的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物3的制备方法，包括以下步骤：

4.根据权利要求1所述的艾拉莫德的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述离心分离及洗涤的方法为：将反应液离心甩干，滤固用纯化水淋洗，离心甩干，然后加纯化水10-30℃打浆1-2h，再次离心甩干；重复淋洗、离心甩干、打浆、离心甩干淋洗、离心甩干的步骤，得到固体反应物；

5.根据权利要求1所述的艾拉莫德的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述化合物4的制备，包括以下步骤：

6.根据权利要求1所述的艾拉莫德的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述离心分离及洗涤的方法为：将反应液离心甩干，滤固用纯化水淋洗，然后加入乙醇中，打浆0.5h，将反应液离心甩干，滤固加入乙醇淋洗，得到湿品；

7.根据权利要求1所述的艾拉莫德的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述艾拉莫德粗品的制备，包括以下步骤：

8.根据权利要求1所述的艾拉莫德的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述艾拉莫德精制，包括以下步骤：

9.根据权利要求8所述的艾拉莫德的制备方法，其特征在于，所述dmf与乙醇的体积比为7:3。

10.根据权利要求8所述的艾拉莫德的制备方法，其特征在于，所述活性炭用dmf润湿后加入，所述活性炭与dmf的质量比为0.12～0.13：3～3.5。

技术总结
本发明提供了一种艾拉莫德的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明首先采用丙酮、特戊酰氯、无水甲酸钠制备混合酸酐，然后加入化合物2反应得到化合物3，在乙腈溶剂中，与无水三氯化铝和碘化钠反应加入亚硫酸钠水溶液反应得到化合物4；再在二氯甲烷溶剂中，与N,N‑二甲基甲酰胺二甲缩醛、三乙胺反应得到艾拉莫德粗品，精制得到艾拉莫德纯品。本发明的制备方法简单高效，制备的艾拉莫德纯度高。

技术研发人员：张海立,郭振军
受保护的技术使用者：赤峰万泽药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/30