一种1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-甲腈晶型A及其制备方法与流程

本发明涉及化学合成，具体涉及一种1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a及其制备方法。

背景技术：

1、利奥西呱(riociguat)是用于治疗肺动脉高压(pulmonaryhypertension，ph)药物，主要针对慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronicthrom-boembolicpulmonaryhypertension，cteph)和肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension，pah)，其化学名称为：n-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-n-甲基氨基甲酸甲酯，其结构式如下ii所示：

2、

3、其中合成利奥西呱的结构式中的关键片段吡唑并吡啶通常需要用到中间体1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈，其结构式如下所示：

4、

5、1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈的合成路线有多条，其中美国专利us20100113507、us20100004235均公开了采用3-(三氟甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶制备1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈的合成工艺；wo2011149921公开了采用3-碘-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶与剧毒的氰化锌反应制备1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈；wo201525025报道了采用3-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶与剧毒的氰化锌反应制备1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈等。

6、1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈的各种合成路线中，1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈反应完毕的后处理方式有两种，一种是采用有机溶剂(如乙酸乙酯等，us20100113507)萃取后减压蒸干得到1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈。该处理方式在小试研究阶段具有一定的可行性，但在工业化生产时，减压蒸干得到的产品为固体，不易进行下一步处理，同时因为没有经过结晶纯化，得到的产品纯度往往较低，不利于后续反应和成品利奥西呱的质量。第二种是反应完毕加入溶剂或不加入溶剂，再进行蒸馏，除去部分溶剂后，将溶液降温进行结晶纯化，该方式得到的产品质量有一定的提升，但该方式得到的产品颗粒度小，易产生静电吸附和聚结，通过包藏母液形成聚结颗粒状的外观，这种聚结形态的颗粒内部包藏母液，导致产品难烘干、杂质不易去除，产品质量不高，影响下游成品利奥西呱的质量，产品商业化销售时也无法满足市场的需求，往往需要经过多次精制纯化，成本高、产能低、工艺繁琐、不利于长期规模化生产。

7、鉴于上述缺陷，本发明创作者经过长时间的研究和实践终于获得了本发明。

技术实现思路

1、本发明的目的在于解决现有技术生产的产品性状为聚结颗粒状，不易烘料，包裹杂质导致含量低的问题，提供了一种1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a及其制备方法。

2、为了实现上述目的本发明提供上述1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a的制备方法，包括以下步骤：

3、s1，将1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈粗品、饮用水和醇类溶剂加入至反应器中，升温后保温搅拌；

4、s2，保温完毕，将料液降温，过滤，干燥，得1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a成品。

5、所述步骤s1中，醇类溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇的任意一种或几种组合。

6、所述步骤s1中，醇类溶剂为甲醇。

7、所述步骤s1中，1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈粗品与饮用水的质量比为1:2～20，1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈粗品与醇类溶剂的质量体积比为1:0.05～1.0。

8、所述步骤s1中，1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈粗品与饮用水的质量比为1:4，1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈粗品与醇类溶剂的质量体积比为1:0.5。

9、所述步骤s1中，保温搅拌温度为40～80℃，保温搅拌时间为0.5～5h。

10、所述步骤s1中，保温搅拌温度为70℃，保温搅拌时间为1h。

11、所述步骤s2中，降温温度为0～30℃。

12、所述步骤s2中，降温温度为5℃。

13、本发明还公开了采用上述制备方法制得的1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a。

14、与现有技术比较本发明的有益效果在于：本发明提供了一种1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈的新晶型a，该晶型a产品为块状晶体，颗粒度大，流动性好，颗粒之间不易产生静电吸附和聚结，在结晶完的分离过程中不易包藏母液，产品容易干燥、杂质含量低、具有更高的质量，不仅能够缩短生产时间，提高生产能力，降低生产成本，还能够减少杂质对下游产品质量的影响。

技术特征：

1.一种1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a，其特征在于，所述的x-射线粉末衍射图谱在2θ角10.18±0.2°、11.88±0.2°、12.98±0.2°、13.42±0.2°、14.50±0.2°、15.50±0.2°、18.32±0.2°、20.38±0.2°、24.60±0.2°、26.22±0.2°、26.88±0.2°、27.58±0.2°、28.32±0.2°、30.70±0.2°、31.93±0.2°处有特征衍射峰。

2.一种如权利要求1所述的1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.如权利要求2所述的一种1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中，醇类溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇的任意一种或几种组合。

4.如权利要求2所述的一种1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中，醇类溶剂为甲醇。

5.如权利要求2所述的一种1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中，1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈粗品与饮用水的质量比为1:2～20，1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈粗品与醇类溶剂的质量体积比为1:0.05～1.0。

6.如权利要求2所述的一种1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中，1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈粗品与饮用水的质量比为1:4，1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈粗品与醇类溶剂的质量体积比为1:0.5。

7.如权利要求2所述的一种1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中，保温搅拌温度为40～80℃，保温搅拌时间为0.5～5h。

8.如权利要求2所述的一种1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中，保温搅拌温度为70℃，保温搅拌时间为1h。

9.如权利要求2所述的一种1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中，降温温度为0～30℃。

10.如权利要求2所述的一种1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中，降温温度为5℃。

技术总结
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种1H‑吡唑并[3,4‑B]吡啶‑3‑甲腈晶型A及其制备方法。所述的晶型A的X‑射线粉末衍射图谱在2θ角10.18±0.2°、11.88±0.2°、12.98±0.2°、13.42±0.2°、14.50±0.2°、15.50±0.2°、18.32±0.2°、20.38±0.2°、24.60±0.2°、26.22±0.2°、26.88±0.2°、27.58±0.2°、28.32±0.2°、30.70±0.2°、31.93±0.2°处有特征衍射峰。所述的制备方法是将1H‑吡唑并[3,4‑B]吡啶‑3‑甲腈粗品、饮用水和醇类溶剂加入至反应器中，开启搅拌，升温至一定温度保温搅拌。保温完毕，将料液降温，过滤，干燥，得1H‑吡唑并[3,4‑B]吡啶‑3‑甲腈晶型A成品。所得的1H‑吡唑并[3,4‑B]吡啶‑3‑甲腈晶型A为块状晶体，产品流动性好，颗粒度大，不易聚结，离心或过滤时母液残留少，易干燥，杂质含量低，质量高，适合商业化化生产。

技术研发人员：王曙东,冉鹏飞,叶以骏,徐海,高建伟
受保护的技术使用者：合肥菁科生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2025/1/2