一种间苯三酚三甲醚的制备方法与流程

本发明属于医药制备，具体涉及一种间苯三酚三甲醚的制备方法。

背景技术：

1、间苯三酚注射液最早由法国laboratoiresl.lafon公司开发，商品名为spasfon，规格为4ml:40mg。经过分析，原研spasfon注射液是一种含有间苯三酚和间苯三酚三甲醚的复方注射剂,每支含间苯三酚40mg、间苯三酚三甲醚0.04mg。间苯三酚三甲醚具有和间苯三酚类似的药理学和毒理学特征，但作用持续时间约为间苯三酚的六倍。

2、黄志红，1,3,5-三甲氧基苯的合成[j].中国医药工业杂志，2005，35(11):676-676。报道了以1,3,5-三溴苯为原料，通过甲氧基化反应简便、高效率地合成间苯三酚三甲醚。首先使用甲醇和金属钠制备甲醇钠，而后加入dmf、1,3,5-三溴苯以及氯化亚铜，剧烈回流反应，后处理为蒸除溶剂，再用苯进行提取、洗涤、酸化、干燥、蒸馏，石油醚纯化等操作最终得到目标产物。

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4、该路线存在以下缺点：

5、(1)工艺路线中使用到金属钠，金属钠化学性质活泼，后期放大生产过程中金属钠的存储及使用均有较大危险性。

6、(2)根据文献工艺描述部分内容，该反应溶剂为dmf，后处理需进行蒸除，其沸点过高，蒸馏操作困难。

7、(3)后处理提取溶剂为苯，残留溶剂指导原则中苯为一类溶剂，应避免使用。

8、胡益民，王修然，叶钟文等.1,3,5-三甲氧基苯合成新方法研究[j].合成化学，1999，7(2):191-193报道了以六氯代苯为原料经过醚化、脱氯两个步骤，合成间苯三酚三甲醚的方法。步骤一是六氯代苯、吡啶、甲醇钠回流反应，反应结束加酸，用四氯化碳进行提取，干燥后蒸除四氯化碳，残余物高温180～200℃蒸馏得到中间体粗品，经甲醇重结晶得到中间体1,3,5-三甲氧基-2,4,6-三氯苯。步骤二是中间体、甲醇、金属钠回流反应，反应结束甲酸，乙醚提取，干燥后蒸除乙醚，残余物高温130～150℃蒸馏得到粗品，经甲醇重结晶得到目标产物。

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10、该路线存在以下缺点：

11、(1)步骤一合成1,3,5-三甲氧基-2,4,6-三氯苯时，后处理提取溶剂为四氯化碳，反应溶剂为吡啶，残留溶剂指导原则中四氯化碳为一类溶剂，应避免使用，吡啶为二类溶剂应限制使用。

12、(2)步骤二合成间苯三酚三甲醚时使用到金属钠，金属钠化学性质活泼，后期放大生产过程中金属钠的存储及使用均有较大危险性。

13、(3)步骤一、二均有高温精馏操作，对生产设备要求较高。

14、文献catalán l e，maturana e b，marín kc，et al.synthesis and antitumoractivity of diterpenylhydroquinone derivatives of natural ent-labdanes[j].molecules，2010，15(9):6502-6511.报道了以间苯三酚为原料，在丙酮和碳酸钾的作用下与硫酸二甲酯发生甲基化反应，合成间苯三酚三甲醚的方法。

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16、该路线存在以下缺点：工艺中使用了剧毒的硫酸二甲酯，不利于工业化生产。

17、中国专利cn202110760402公开了一种间苯三酚三甲醚的制备方法,以间苯三酚为原料,通过采用硫酸催化反应，生成部分甲基化产物；再以碳酸钾为催化剂,采用碳酸二甲酯进行第二步甲基化反应,制备间苯三酚三甲醚。碳酸二甲酯无毒无腐蚀性,大大提升了生产的安全性；可替代剧毒试剂硫酸二甲酯。但此工艺操作较为繁琐。

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19、因此，急需提供一种新的间苯三酚三甲醚的制备方法来克服现有合成方法的不足。鉴于此，提出本专利申请。

技术实现思路

1、本专利申请的目的在于：解决目前间苯三酚三甲醚制备过程中，无法兼顾工艺安全、工艺复杂度以及成品产率低的技术问题。

2、本发明通过以下技术方案实现：

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4、本发明的目的在于提供一种间苯三酚三甲醚的制备方法，采用间苯三酚、原酸三甲酯为原料，于有机溶剂中，在路易斯酸的催化作用下，制备得到间苯三酚三甲醚。

5、作为优选地，间苯三酚与原酸三甲酯的摩尔比为1:1.0～6.0。

6、作为优选地，间苯三酚与原酸三甲酯的摩尔比为1:3.6。

7、作为优选地，所述有机溶剂为甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲苯、dmf的任意一种或几种的混合。

8、作为优选地，所述催化剂为路易斯酸。

9、作为优选地，所述路易斯酸为对甲苯磺酸。

10、作为优选地，所述路易斯酸与原酸三甲酯的摩尔比为0.005～0.2:1.0。

11、作为优选地，所述路易斯酸与原酸三甲酯的摩尔比为0.1:1.0。

12、作为优选地，所述制备过程中，反应温度为20～120℃，反应时间为3～30小时。

13、作为优选地，反应完毕后进行减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯后用碳酸钠洗涤有机层至中性，对有机层干燥、过滤、减压浓缩后加入乙酸乙酯/正庚烷混合溶剂进行打浆，得粗品；

14、对粗品进行脱色，过滤，搅拌析晶，得间苯三酚三甲醚精品。

15、本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：

16、1、本发明中提供的一种间苯三酚三甲醚的制备方法，以间苯三酚和原酸三甲酯作为原料，大大提升了生产的安全性，且提升了最终成品的收率。制备过程中的副产物少，操作简单安全，后处理容易。

17、2、本发明通过原料选取、各原料的合理配比设计，选择合适的反应条件，可以兼顾安全性、产品收率、工艺简单、适于工业化生产的要求。

技术特征：

1.一种间苯三酚三甲醚的制备方法，其特征在于，采用间苯三酚、原酸三甲酯为原料，于有机溶剂中，在催化作用下，制备得到间苯三酚三甲醚。

2.根据权利要求1所述的一种间苯三酚三甲醚的制备方法，其特征在于，间苯三酚与原酸三甲酯的摩尔比为1:1.0～6.0。

3.根据权利要求1所述的一种间苯三酚三甲醚的制备方法，其特征在于，间苯三酚与原酸三甲酯的摩尔比为1:3.6。

4.根据权利要求1所述的一种间苯三酚三甲醚的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲苯、dmf的任意一种或几种的混合。

5.根据权利要求1所述的一种间苯三酚三甲醚的制备方法，其特征在于，所述催化剂为路易斯酸。

6.根据权利要求1所述的一种间苯三酚三甲醚的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸为对甲苯磺酸。

7.根据权利要求1所述的一种间苯三酚三甲醚的制备方法，其特征在于，所述催化剂与原酸三甲酯的摩尔比为0.005～0.2:1.0。

8.根据权利要求1所述的一种间苯三酚三甲醚的制备方法，其特征在于，所述催化剂与原酸三甲酯的摩尔比为0.1:1.0。

9.根据权利要求1所述的一种间苯三酚三甲醚的制备方法，其特征在于，所述制备过程中，反应温度为20～120℃，反应时间为3～30小时。

10.根据权利要求1所述的一种间苯三酚三甲醚的制备方法，其特征在于，反应完毕后进行减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯后用碳酸钠洗涤有机层至中性，对有机层干燥、过滤、减压浓缩后加入乙酸乙酯/正庚烷混合溶剂进行打浆，得粗品；

技术总结
本发明公开了一种间苯三酚三甲醚的制备方法，采用间苯三酚、原酸三甲酯为原料，于有机溶剂中，在催化作用下，制备得到间苯三酚三甲醚。本发明中以间苯三酚和原酸三甲酯作为原料，大大提升了生产的安全性，且提升了最终成品的收率；制备过程中的副产物少，操作简单安全，后处理容易，从而兼顾了安全性、产品收率、工艺简单、适于工业化生产的要求。

技术研发人员：冯谦,陈新,施晓东,尉高洁,林文青,高慧
受保护的技术使用者：山西阳和药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2025/1/23