一种吲哚-2-酮衍生物、其抗体药物偶联物及其应用的制作方法

本发明涉及生物医药，特别是涉及一种吲哚-2-酮衍生物、其抗体药物偶联物及其应用。

背景技术：

1、3位双取代的吲哚-2-酮衍生物被报道用于肿瘤治疗（例如专利文献us2004/0242563a1、wo2005/07107a1、wo2005/080335、wo2005/097107、wo2008071387、wo2008129075a1、wo 2010109008a1以及期刊文献j med chem，2010，53，7140-7145），这些研究没有能确认这类3位双取代的吲哚-2-酮衍生物抗癌机理。报道显示3位双取代的吲哚-2-酮衍生物bphi或erso通过和erα变构位置结合，可以杀死对传统疗法耐药的erα阳性的肿瘤细胞。bphi和erso与er结合的位置和他莫昔芬、氟维司群结合位置不同（us2020190029a1、 sci transl med, 2021, 13,eabf1383（doi: 10.1126/scitranslmed.abf1383）），bphi和erso与er结合后诱导持续的并且致命的预激活途径的过度激活（hyper activation of the anticipatory pathway of activation of theunfolded protein response, david j shapiro, front. endocrinol., 2018, 9, 1-7）。

2、

3、尽管很多研究表明3位双取代的吲哚-2-酮衍生物具有很好的抗肿瘤活性，但目前仍然没有相关的分子成功用于肿瘤治疗。

4、因此，有必要寻找治疗肿瘤效果更好的吲哚-2-酮衍生物类药物。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明首次提供了一种式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及其抗体药物偶联物，所述式i所示的化合物及其抗体药物偶联物具有很好的抗肿瘤活性，尤其是对mcf7细胞系具有很好的抑制活性。

2、用于解决问题的方案：

3、第一方面，本发明提供一种如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐：

4、。

5、第二方面，本发明提供一种如式ii所示的化合物或其药学上可接受的盐：

6、。

7、第三方面，本发明提供一种如式iii所示的抗体药物偶联物：

8、；

9、其中，

10、tb抗体或其抗原结合片段；

11、q为0~20的整数或小数，且q不为0。

12、优选地，q为1~16的任意整数。

13、优选地，所述tb为抗trop 2抗体或其抗原结合片段。

14、优选地，所述tb为戈沙妥珠单抗。

15、优选地，式iii所示抗体药物偶联物的结构式如式iv所示：

16、；

17、其中，q为1~12的任意整数。

18、第四方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包括如上述所述的如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐或如上所述的如式ii所示的化合物或其药学上可接受的盐或如上述所述任一项所述的如式iii所示的抗体药物偶联物。

19、优选地，所述组合物还包括药学上可接受的辅料。

20、第五方面，本发明提供上述所述的如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐或如上所述的如式ii所示的化合物或其药学上可接受的盐或上述任一项所述的如式iii所示的抗体药物偶联物或上述任一项所述的药物组合物在制备治疗和/或预防与细胞活动异常相关的疾病的药物中的用途。

21、优选地，所述与细胞活动异常相关的疾病选自肿瘤和/或癌症。

22、优选地，所述肿瘤和/或癌症选自乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和宫颈癌中的一种或多种。

23、优选地，所述肿瘤和/或癌症为乳腺癌。

24、发明的效果：

25、本发明提供的式i化合物具有优异的抗肿瘤效果；同时本发明提供的以式i化合物为有效载荷的adc分子，一方面使有效载荷在肿瘤组织/细胞内富集，提升药效；另一方面降低非靶组织的药物分布，降低毒性，进一步提升治疗效果。

技术特征：

1.一种如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐：

2.一种如式ii所示的化合物或其药学上可接受的盐：

3.一种如式iii所示的抗体药物偶联物：

4.根据权利要求3所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述tb为抗trop 2抗体或其抗原结合片段；

5.根据权利要求4所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述tb为戈沙妥珠单抗。

6.根据权利要求5所述的抗体药物偶联物，其特征在于，式iii所示抗体药物偶联物的结构式如式iv所示：

7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1所述的如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求2所述的如式ii所示的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求3~6任一项所述的如式iii所示的抗体药物偶联物。

8.根据权利要求1所述的如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求2所述的如式ii所示的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求3~6任一项所述的如式iii所示的抗体药物偶联物或如权利要求7所述的药物组合物在制备治疗和/或预防与细胞活动异常相关的疾病的药物中的用途。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述与细胞活动异常相关的疾病选自肿瘤和/或癌症。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述肿瘤和/或癌症选自乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和宫颈癌中的一种或多种。

技术总结
本发明公开了一种吲哚‑2‑酮衍生物、其抗体药物偶联物及其应用。本发明公开的式I化合物具有抗肿瘤效果，同时本发明公开了包含其的抗体药物偶联物，可以实现肿瘤富集，消除或降低吲哚‑2‑酮衍生物作用于非疾病组织而引起的毒副作用，提高治疗效果。

技术研发人员：薛彤彤,宋帅,邓汉文,邓春,蔡家强
受保护的技术使用者：苏州宜联生物医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/11/28