一种高立体选择性合成轴手性磺酰胺基联芳基酚衍生物的方法

本发明属于有机化学合成，具体涉及一种联芳基二酚衍生物与磺酰胺衍生物高对映选择性合成轴手性磺酰胺基联芳基二酚衍生物的反应。

背景技术：

1、联芳基多酚类化合物作为一类重要的骨架结构，广泛存在于天然产物，生物活性分子和药物中，具有该骨架的天然产物及其异构体大多具有良好的生理活性，例如著名的抗生素七肽万古霉素，治疗hiv的药物二聚体米歇尔胺b(michellamine b)，具有抗疟性的科鲁普钩枝藤碱a(korupensaminea)和它的轴手性异构体科鲁普钩枝藤碱b(korupensamineb)，以及对肿瘤、糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病等多种疾病具有预防和治疗作用的鞣花酸。因此，联芳基多酚类化合物受到越来越多研究者的关注。已报道的形成轴向手性联芳基的合成方法，这一策略目前只研究了数量有限的催化方法，hayashi课题组开创性的利用不对称催化偶联合成了双芳基轴手性化合物(j.am.chem.soc.,1995,117,9101-9102)，随后akiyama及其同事还开发了一种新的手性磷酸催化对映选择性溴代，作为构建多取代二芳基化合物的一种手段(j.am.chem.soc.,2013,135,3964-3970)。2023年，martinoestreich及其同事报道了一种应用list的抗衡阴离子导向的硅烷化反应，实现轴手性芳香酚的不对称硅基化反应。(angew.chem.int.ed.2023,62e202304475.)。

2、磺酰胺基作为一类具有广泛生物活性的药效基团，在医药和农药领域都表现出优良的活性和巨大的开发价值，其最早是作为抗菌药被开发，但在除草、抗癌、抗肿瘤、抗糖尿病等方面也均有不俗表现(何世超等，中国科学:化学,2016,46(09):823-847)，对这类化合物的合成改性研究与开发具有很广阔的应用前景，目前已有大量经结构修饰的磺酰胺类抗菌药走向临床。

3、根据前人的研究，我们采用去对称策略，并使用手性磷酸催化联芳基二酚衍生物与磺酰胺衍生物高对映选择性的合成轴手性磺酰胺基修饰的联芳基二酚衍生物。该方法所使用的原料便宜易制、反应条件温和、原子经济性高、底物适用范围广、区域和对映选择性好，此外相比前人的研究，还引入了新的活性药效基团磺酰胺基，合成了具有同时具有联芳基多酚与磺酰胺骨架的活性化合物，极大了丰富了轴手性联芳基多酚和磺酰胺共价潜药分子库，而因其所具有的亲电性基团也可用作共价结合药物进一步衍生的活性位点，具有广阔的应用前景。

技术实现思路

1、本发明提供了一种采用手性磷酸作为催化剂，催化联芳基二酚衍生物与磺酰胺衍生物高对映选择性合成轴手性磺酰胺基联芳基二酚衍生物的方法。

2、本发明具体的反应通式如下：

3、

4、其中，ar为以下取代基的任意一种：

5、

6、r为以下取代基的任意一种：

7、

8、一种合成轴手性磺酰胺基联芳基二酚衍生物的方法，具体为：向干燥的反应管中加入联芳基二酚衍生物、磺酰胺衍生物和手性磷酸催化剂，然后将一定量溶剂加入反应管中，充入氩气，一定温度下搅拌，一段时间后反应完成，残余物使用柱色谱纯化(硅胶，淋洗剂:etoac/pe＝1:4-1:1)，得到轴手性磺酰胺基联芳基二酚衍生物。

9、联芳基二酚衍生物具体结构式如下：

10、

11、磺酰胺衍生物的结构式如下：

12、

13、ts为对甲苯磺酰基；ipr为异丙基；bn为苄基；et为乙基。使用的手性磷酸催化剂为以下一种：

14、

15、其中，优选手性磷酸为cpa1、cpa2、cpa8、cpa9。

16、反应的溶剂为：二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、三氯甲烷、乙二醇二甲醚等，其中，优选溶剂为二氯甲烷。

17、反应中所述联芳基二酚衍生物、磺酰胺衍生物、手性磷酸的摩尔比为：2-1:2-1.1:0.05-0.01，优选摩尔比为：1:1.1:0.025。

18、当联芳基二酚衍生物为1当量时，反应液浓度为：0.025～0.10mol/l，优选浓度为0.05mol/l。

19、反应温度为：-20-25℃，反应时间为4-72h；反应的优选温度为0℃。

20、有益效果和优点

21、本发明设计了一种在手性磷酸催化下，联芳基二酚衍生物与磺酰胺衍生物高对映选择性合成轴手性磺酰胺基联芳基二酚衍生物。为合成具有光学纯同时含有磺酰胺基与联芳基多酚母核的共价潜药化合物，提供了一条简单的途径。具体公开了一种光学纯轴手性磺酰胺基联芳基二酚衍生物的合成方法，本发明采用手性磷酸催化联芳基二酚衍生物与磺酰胺衍生物高对映选择性合成轴手性磺酰胺基取代的联芳基二酚衍生物的方法。

22、本发明方法的优点有：合成方法所使用原料便宜易制、反应条件温和、原子经济性高、底物适用范围广、区域和对映选择性好。

技术特征：

1.一种高立体选择性合成轴手性磺酰胺基联芳基二酚衍生物的方法，其特征在于：向反应容器中加入联芳基二酚衍生物，磺酰胺衍生物，手性磷酸催化剂，然后加入溶剂，在氩气保护下进行搅拌反应，反应后纯化，得到光学纯轴手性磺酰胺基联芳基二酚衍生物；

2.根据权利要求1所述高立体选择性合成轴手性磺酰胺基联芳基二酚衍生物的方法，其特征在于，联芳基二酚衍生物为以下结构式中的一种：

3.根据权利要求1所述高立体选择性合成轴手性磺酰胺基联芳基二酚衍生物的方法，其特征在于，磺酰胺衍生物为以下结构式中的一种：

4.根据权利要求1所述高立体选择性合成轴手性磺酰胺基联芳基二酚衍生物的方法，其特征在于：所述手性磷酸催化剂为以下中的一种：

5.根据权利要求1所述高立体选择性合成轴手性磺酰胺基联芳基二酚衍生物的方法，其特征在于，所述联芳基二酚衍生物、磺酰胺衍生物、手性磷酸的摩尔比为：2-1:2-1.1:0.05-0.01。

6.根据权利要求1所述高立体选择性合成轴手性磺酰胺基联芳基二酚衍生物的方法，其特征在于，所述溶剂为：二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、三氯甲烷、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙腈、乙醚中的一种。

7.根据权利要求1所述高立体选择性合成轴手性磺酰胺基联芳基二酚衍生物的方法，其特征在于，联芳基二酚衍生物为1当量时，反应液浓度为：0.025-0.10mol/l。

8.根据权利要求1所述高立体选择性合成轴手性磺酰胺基联芳基二酚衍生物的方法，其特征在于，所述反应温度为：-20-25℃，反应时间为4-72h。

技术总结
本发明属于有机化学合成技术领域，具体公开了一种高立体选择性合成轴手性磺酰胺基联芳基二酚衍生物的方法，本发明采用手性磷酸催化联芳基二酚衍生物与磺酰胺衍生物高对映选择性合成轴手性磺酰胺基联芳基二酚衍生物的方法，本发明方法的优点有：合成方法所使用原料便宜易制、反应条件温和、原子经济性高、底物适用范围广、区域和对映选择性好。

技术研发人员：邵莺,王寒,孙江涛,唐生表
受保护的技术使用者：常州大学
技术研发日：
技术公布日：2025/2/10