一种米洛巴林的制备方法

本发明属于药物合成，具体涉及一种米洛巴林的制备方法。

背景技术：

1、米洛巴林(结构式如式i所示)是一种新型的优先选择性的α2δ-1配体，其独特的药效学特性在于：能够高效且选择性地作用于中枢神经系统(cns)中电压敏感的钙通道复合物的α2δ-1亚基。这种作用机制对于治疗与神经疼痛相关的疾病具有显著的效果。2019年日本获批米洛巴林用于治疗神经病理性疼痛的治疗，其具有广阔的市场前景。

2、

3、pct专利wo2010110361a1公开了以外消旋3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6酮为起始原料，经四步化学反应，一步手性拆分得到米洛巴林(反应流程图如图1所示)。该路线步骤较长，同时使用了易燃易爆的硝基甲烷作为反应试剂，另外使用易燃易爆的兰尼镍和氢气催化还原硝基，安全风险较高，不利于工业化生产。

4、pct专利wo2015005298a1公开了以(1r,5s)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6酮为起始原料，经四步化学反应，一步手性拆分得到米洛巴林(反应流程图如图2所示)。该路线使用了剧毒的氰化钠作为反应试剂，同时使用易燃易爆的兰尼镍和氢气催化还原硝基，同样存在安全风险较高，反应步骤较长不利于工业化生产的问题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种米洛巴林的制备方法，本发明提供的本发明提供的洛巴林的制备方法合成路线短，工艺简洁，安全性极高，适合工业化生产。

2、为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、本发明提供了一种米洛巴林的制备方法，包括以下步骤：

4、将(1r,5s)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6酮、二甲氧基磷酰基乙酸叔丁酯、第一碱性化合物和第一有机溶剂混合进行horner-witting反应，得到(1r,5s)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉基乙酸叔丁酯；

5、将所述(1r,5s)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉基乙酸叔丁酯、乙酰胺、第二碱性化合物和第二有机溶剂混合进行麦克加成反应，得到(1r,5s)[3-乙基-6-(2-氨基-2-氧代乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯；

6、将所述(1r,5s)[3-乙基-6-(2-氨基-2-氧代乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯、次氯酸盐、碱金属氢氧化物和极性溶剂混合进行霍夫曼降解和水解反应，得到所述米洛巴林。

7、优选的，所述第一碱性化合物包括氢氧化钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种；

8、所述第一有机溶剂包括四氢呋喃、异丙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种。

9、优选的，所述(1r,5s)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6酮和所述二甲氧基磷酰基乙酸叔丁酯的摩尔比为(0.3～0.4)：(0.4～0.5)；

10、所述二甲氧基磷酰基乙酸叔丁酯和所述第一碱性化合物的摩尔比为1:1。

11、优选的，所述horner-witting反应结束后得到horner-witting反应液；

12、得到所述horner-witting反应液后，还包括将所述horner-witting反应液和萃取剂混合进行萃取分液，得到有机相产物；将所述有机相产物除溶剂，得到所述(1r,5s)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉基乙酸叔丁酯；

13、所述萃取剂为水或者为甲苯和水混合物，所述甲苯和水的体积比为(2～3):1。

14、优选的，所述第二碱性化合物包括1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种；

15、所述第二有机溶剂包括四氢呋喃和/或n,n-二甲基甲酰胺。

16、优选的，所述(1r,5s)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉基乙酸叔丁酯和所述乙酰胺的质量比为(80～90)：(40～45)；

17、所述乙酰胺和所述第二碱性化合物的摩尔比为(0.7～0.8)：(0.3～0.8)。

18、优选的，所述麦克加成反应的温度为60～70℃，时间为5～8h；

19、所述麦克加成反应结束后得到麦克加成反应液；

20、得到所述麦克加成反应液后，还包括将所述麦克加成反应液和萃取剂混合进行萃取分液，得到有机相产物；将所述有机相产物除溶剂，得到所述(1r,5s)[3-乙基-6-(2-氨基-2-氧代乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯；

21、所述萃取剂包括乙酸乙酯和水，所述乙酸乙酯和水的体积比为1～2:1。

22、优选的，所述次氯酸盐为碱金属次氯酸盐；所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠；所述极性溶剂包括水和/或四氢呋喃；

23、所述次氯酸盐和所述碱金属氢氧化物的摩尔比为(2～3)：1。

24、优选的，所述霍夫曼降解和水解反应的温度为60～70℃，时间为6～8h。

25、优选的，所述霍夫曼降解和水解反应结束后得到霍夫曼降解和水解反应液；

26、得到所述霍夫曼降解和水解反应液后，还包括将所述霍夫曼降解和水解反应液和萃取剂混合进行萃取分液，得到水相产物；将所述水相产物调节ph值至6～7.5后固液分离，得到固相产物；将所述固相产物干燥，得到所述米洛巴林；所述萃取剂为乙酸乙酯，所述干燥为真空干燥。

27、本发明提供了一种米洛巴林的制备方法，包括以下步骤：将(1r,5s)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6酮、二甲氧基磷酰基乙酸叔丁酯、第一碱性化合物和第一有机溶剂混合进行horner-witting反应，得到(1r,5s)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉基乙酸叔丁酯；将所述(1r,5s)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉基乙酸叔丁酯、乙酰胺、第二碱性化合物和第二有机溶剂混合进行麦克加成反应，得到(1r,5s)[3-乙基-6-(2-氨基-2-氧代乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯；将所述(1r,5s)[3-乙基-6-(2-氨基-2-氧代乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯、次氯酸盐、碱金属氢氧化物和极性溶剂混合进行霍夫曼降解和水解反应，得到所述米洛巴林。本发明以(1r,5s)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6酮为起始原料，依次经过3步化学反应(horner-witting反应、麦克加成反应、霍夫曼降解和水解反应)，即可得到米洛巴林。本发明提供的制备方法合成路线短，避免了剧毒氢化钠的使用和易燃易爆的硝基甲烷及兰尼镍催化氢化工艺，安全性有了极大提高。而且本发明提供的制备方法所得米洛巴林总收率高，纯度高，适合工业化批量生产。

技术特征：

1.一种米洛巴林的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一碱性化合物包括氢氧化钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种；

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述(1r,5s)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6酮和所述二甲氧基磷酰基乙酸叔丁酯的摩尔比为(0.3～0.4)：(0.4～0.5)；

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述horner-witting反应结束后得到horner-witting反应液；

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二碱性化合物包括1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种；

6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述(1r,5s)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉基乙酸叔丁酯和所述乙酰胺的质量比为(80～90)：(40～45)；

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述麦克加成反应的温度为60～70℃，时间为5～8h；

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述次氯酸盐为碱金属次氯酸盐；所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠；所述极性溶剂包括水和/或四氢呋喃；

9.根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，所述霍夫曼降解和水解反应的温度为60～70℃，时间为6～8h。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述霍夫曼降解和水解反应结束后得到霍夫曼降解和水解反应液；

技术总结
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种米洛巴林的制备方法。本发明以(1R,5S)‑3‑乙基二环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6酮为起始原料，依次经过3步化学反应(Horner‑Witting反应、麦克加成反应、霍夫曼降解‑水解反应)，即可得到米洛巴林。本发明提供的制备方法合成路线短，避免了剧毒氢化钠的使用和易燃易爆的硝基甲烷及兰尼镍催化氢化工艺，安全性有了极大提高。而且本发明提供的制备方法所得米洛巴林总收率高，纯度高，适合工业化批量生产。

技术研发人员：肖川,李明丽,赵强,王晓强
受保护的技术使用者：济宁学院
技术研发日：
技术公布日：2025/2/13