一种用于Ⅰ型光动力治疗的光敏剂及其制备方法

本发明涉及光敏剂领域，尤其涉及一种用于ⅰ型光动力治疗的光敏剂及其制备方法。

背景技术：

1、光动力疗法(pdt)是一种无创癌症治疗方法，它利用光敏剂(ps)和特定波长的光产生活性氧(ros)，通过细胞凋亡或坏死导致细胞死亡。pdt已被证明对各种类型的癌症都有效，相较于传统的癌症治疗方式相比具有高特异性、无创性、毒性低和可反复治疗的优势，借助特异性分布的光敏剂，通过特定波长的光对肿瘤进行局部照明从而激活光敏剂(ps)之后，激发的ps将其能量转移到分子氧，从而产生细胞毒性ros。ps吸收光子后，从基态变为单重激发态,之后可能会回到基态或者通过系间窜越进入能量稍低的三重态。这时，一方面可以通过电子转移过程生成自由基型活性氧如o2·-、•oh等，我们称这种为ⅰ型光动力。另一方面，产生的能量也可以直接转移到周围环境的分子氧上，形成1o2，这种则称为ⅱ型光动力。然而，pdt的功效在很大程度上取决于所使用的ps，这就引发了对新型ps的研究。在过去的几十年里，许多ps被开发出来，力求具有最小的暗毒性的同时能够显著提高活性氧的产率，并且还希望具有细胞器靶向能力具有红光或者近红外(nir)吸收等特性。然而，由于光子捕获能力弱和/或吸收波长短，许多ps在抑制实体瘤或防止肿瘤再生方面仍然效果较差。而上述的两种光动力治疗中，相较于ⅱ型光动力所使用的光敏剂相比，ⅰ型光敏剂在乏氧肿瘤中可以有效利用有限的氧气，来产生活性氧，从而对生物分子造成极大的破坏性，达到治疗中肿瘤的目的。因此开发ⅰ型光敏剂在治疗大多数实体瘤方面是非常有需要的。

技术实现思路

1、本发明的目的在于解决现有技术中的上述问题，提供一种用于ⅰ型光动力治疗的光敏剂及其制备方法。

2、为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、一种用于ⅰ型光动力治疗的光敏剂nf，化学结构式如下：

4、

5、所述光敏剂nf的合成路线如下：

6、

7、具体包括以下步骤：

8、1）中间体1的合成：将吩噻嗪和溴代正丁烷溶解于二甲基亚砜中，加入氢氧化钾，反应结束后，调节ph，用有机溶剂萃取，随后洗脱，通过柱色谱提纯得到中间体1；

9、2）中间体2的合成：将三氯氧磷在冰浴下缓慢滴加至n,n-二甲基甲酰胺中，将步骤1）制备的中间体1溶解于二氯甲烷中缓慢滴加至上述溶液中，加热反应，反应结束后，将其倒入冰水，调节ph，用有机溶剂萃取，随后洗脱，通过柱色谱提纯得到中间体2；

10、3）中间体3的合成：将中间体2溶解于氯仿溶液中，加入n-溴代琥珀酰亚胺，反应结束后用有机溶剂萃取，随后洗脱，通过柱色谱提纯得到中间体3；

11、4）中间体4的合成：将中间体3和5-醛基-2-噻吩硼酸溶解于四氢呋喃溶液，加入[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯和碳酸钾，在氮气保护下，将上述溶液加热反应，反应结束待溶液冷却至室温后，将其倒入饱和食盐水，用有机溶剂萃取，随后洗脱，通过柱色谱提纯得到中间化合物4；

12、5）将步骤4）制备的中间体4和1,4-二甲基吡啶-1-鎓碘化物溶于乙醇溶液，加入哌啶，加热反应，反应结束待溶液冷却至室温后，有固体析出，过滤得到固体，用乙醇洗涤，随后通过柱色谱提纯。再溶解于甲醇溶液中，加入饱和六氟磷酸钾溶液搅拌，反应结束后过滤洗涤得到化合物nf。

13、本发明光敏剂nf的溶液光物理性能：在二甲基亚砜溶液中，nf的紫外吸收波长为487 nm，荧光发射波长为635 nm。

14、本发明光敏剂产生活性氧性能评估：

15、（1）产生o2·-的能力：向nf的pbs溶液中，加入活性氧检测试剂dhr123后，用光源对溶液照射不同时间，检测溶液的荧光变化，结果表明在含有nf的pbs溶液中，经过照射时间的不断延长，活性氧检测试剂dhr123的荧光发射强度不断增加。说明nf能有效产生ⅰ型活性氧o2·-。

16、（2）产生•oh的能力：向nf的pbs溶液中，加入活性氧检测试剂hpf后，用光源对溶液照射不同时间，检测溶液的荧光变化，结果表明在含有nf的pbs溶液中，经过照射时间的不断延长，活性氧检测试剂hpf的荧光发射强度不断增加。说明nf能有效产生ⅰ型活性氧•oh。

17、相对于现有技术，本发明技术方案取得的有益效果是：

18、（1）本发明的光敏剂具有良好的紫外吸收和荧光发射性质，具有较好的适用性；

19、（2）本发明的光敏剂能够有效产生ⅰ型活性氧o2·-和•oh，对应用于ⅰ型光动力治疗具有较大潜力；

20、（3）本发明的光敏剂在白光（50 mw/cm2）下产生o2·-是参比cv的1.29倍，产生•oh是参比cv的49.08倍。

21、（4）本发明的光敏剂合成路线简单、成本低廉，利于实际应用推广。

技术特征：

1.一种用于ⅰ型光动力治疗的光敏剂，其特征在于，所述光敏剂的化学结构式如下：

2.如权利要求1所述的一种用于ⅰ型光动力治疗的光敏剂，其特征在于：所述nf具有紫外吸收的性质。

3.如权利要求2所述的一种用于ⅰ型光动力治疗的光敏剂，其特征在于：所述nf的紫外吸收波长为487 nm。

4.如权利要求1所述的一种用于ⅰ型光动力治疗的光敏剂，其特征在于：所述nf具有荧光发射的性质。

5.如权利要求4所述的一种用于ⅰ型光动力治疗的光敏剂，其特征在于：所述nf的荧光发射波长为635 nm。

6.如权利要求1所述的一种用于ⅰ型光动力治疗的光敏剂，其特征在于：所述nf能产生ⅰ型活性氧o2·-。

7.如权利要求1所述的一种用于ⅰ型光动力治疗的光敏剂，其特征在于：所述nf能产生ⅰ型活性氧•oh。

8.权利要求1~7任一项所述的一种用于ⅰ型光动力治疗的光敏剂的制备方法，其特征在于，所述nf的合成路线如下：

技术总结
一种用于Ⅰ型光动力治疗的光敏剂及其制备方法，属于光敏剂领域。该光敏剂由吩噻嗪、溴代正丁烷、三氯氧磷、N‑溴代琥珀酰亚胺、5‑醛基‑2‑噻吩硼酸、1,4‑二甲基吡啶‑1‑鎓碘化物和六氟磷酸钾通过五步反应得到，在小分子状态下能够有效产生Ⅰ型活性氧。本发明的光敏剂在Ⅰ型光动力治疗领域中具有很大的前景。

技术研发人员：丁爱祥,李林,徐尧,唐芳
受保护的技术使用者：厦门大学
技术研发日：
技术公布日：2025/2/5