应用于抗手足口病毒活性药物中的五元含硫杂环核苷化合物

本发明涉及应用于抗手足口病毒活性药物中的五元含硫杂环核苷化合物，属于药物化学领域。

背景技术：

1、核苷类药物由于自身独特的分子结构，目前常用于抗病毒和抗肿瘤等领域。抗病毒的核苷类药物有阿昔洛韦、利巴韦林、喷昔洛韦、地昔洛韦、恩替卡韦、索菲布韦、齐多夫定和拉米夫定等，抗肿瘤核苷类药物有阿糖胞苷、去氧氟尿苷、地西他滨等。

2、手足口病属于一种肠道病毒，是由肠道病毒引起的传染病，多发生于5岁以下儿童，可引起手、足、口腔等部位的疱疹，少数患儿可引起心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜脑炎等并发症。以ev71肠道病毒最为多见，也可合并其他呼吸道病毒，如腺病毒、合胞病毒等等。该病在全球范围内普遍存在，我国每年均有发病，且病死率在一定程度上存在。

3、目前五元硫杂环核苷化合物是已上市的抗病毒药物中重要的一类，以往五元硫杂环核苷主要用于抗hiv和hbv，但是关于五元硫杂环核苷类化合物用于抗手足口病毒(ev-a71)活性研究却比较少。对五元硫杂环核苷抗手足口病毒(ev-a71)药物的创新研究不仅可以打破国际对核苷药物的垄断，而且具有重要的科学意义和潜在的应用前景。

技术实现思路

1、为了克服上述技术缺陷，本发明在课题组以前研究基础上，发展了更多功能结构的核苷类化合物，并公开了具有抗手足口病毒(ev-a71)活性五元硫杂环核苷先导化合物。本发明所述核苷类化合物通过两步迈克尔加成反应等反应合成了系列五元硫杂环核苷化合物，该类结构中同时包括了消旋体、3s,4r-构型和3r,4s-构型三种结构类型。

2、本发明所述一种手性五元硫杂环核苷先导化合物，其结构通式如下：

3、其中，*代表手性中心，每个通式结构各自包括消旋体、3s,4r-构型和3r,4s-构型三种结构。

4、进一步地，在上述技术方案中，r1、r2各自独立选自氢、卤素、c1-c4烷氧基、苄基、氨基、c1-c4烷胺基、双c1-c4烷胺基；r3选自乙酸烷酯基。

5、进一步地，在上述技术方案中，r1为氢、卤素、c1-c4烷氧基、苄基、氨基、c1-c4烷胺基、双c1-c4烷胺基；r2为氢、氯；r3为乙酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸异丙酯基。

6、进一步地，在上述技术方案中，r1为二甲胺基，r2为氯，r3为乙酸乙酯基。

7、进一步地，在上述技术方案中，化合物选自3s,4r-构型或3r,4s-构型；对于3s,4r-构型和3r,4s-构型，采用手性hplc对消旋体化合物进行分离。

8、进一步地，最优选条件下，五元硫杂环核苷化合物结构为

9、

10、本发明还提供了五元硫杂环核苷化合物在制备抗病毒药物中的应用。

11、进一步地，在上述技术方案中，所述抗病毒为抗手足口病毒(ev-a71)。

12、本发明还提供了五元硫杂环核苷化合物在制备治疗手足口病药物中的应用。

13、本发明还提供了含有上述五元硫杂环核苷化合物的药物组合物，其活性成分包括上述手性五元硫杂环核苷化合物及其药学上可接受的盐。

14、进一步地，在上述技术方案中，所述药学上可接受的盐，包括非环核苷化合物与有机酸或无机酸形成的盐。有机酸选自苹果酸、乳酸、樟脑磺酸、枸橼酸、富马酸或草酸中的一种或多种，无机酸选自磷酸、氢卤酸、硫酸或硝酸中一种或多种。

15、进一步地，在上述技术方案中，所述抗病毒活性为抗手足口病毒(ev-a71)活性。

16、为了研究五元硫杂环核苷类化合物的抗病毒活性，通过两步迈克尔加成反应等反应合成了嘌呤2位/6位以及糖环的1’位带有不同取代基的系列五元硫杂环核苷化合物。

17、实验结果表明：手性五元含硫杂环核苷化合物22d在体外对手足口病毒(ev-a71)细胞ic50分别为0.2877μm。上述结果为具有抗手足口病毒(ev-a71)活性药物的设计提供了手性五元硫杂环核苷化合物基础结构单位，在此基础上可进行进一步结构细微修改和改造。

18、通过对手性五元硫杂环核苷的合成及体内外抗肿瘤活性评价研究，获得活性较好的抗手足口病毒(ev-a71)先导化合物或优选药物分子，为五元硫杂环核苷类药物提供合理的合成策略和方法，为开发具有自主知识产权的抗病毒五元硫杂环核苷药物奠定了良好基础。

技术特征：

1.一种五元硫杂环核苷化合物，其特征在于，通式结构如下：

2.根据权利要求1所述五元硫杂环核苷化合物，其特征在于：r1为氢、卤素、c1-c4烷氧基、苄基、氨基、c1-c4烷胺基、双c1-c4烷胺基；r2为氢、氯；r3为乙酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸异丙酯基。

3.根据权利要求2所述五元硫杂环核苷化合物，其特征在于：r1为二甲胺基，r2为氢，r3为乙酸乙酯基。

4.根据权利要求3所述五元硫杂环核苷化合物，其特征在于：五元硫杂环核苷化合物选自3s,4r-构型或3r,4s-构型。

5.根据权利要求1-4任意一项所述五元硫杂环核苷化合物在制备抗病毒药物中的应用。

6.根据权利要求5所述手性五元硫杂环核苷先导化合物在制备抗病毒药物中的应用，其特征在于：所述抗病毒活性为抗手足口病毒(ev-a71)活性。

7.一种抗手足口病毒(ev-a71)活性药物，其特征在于：其活性成分包括权利要求1-4中任意一项所述化合物及其相应药学上可接受的盐。

8.根据权利要求7所述抗手足口病毒(ev-a71)活性药物，其特征在于：所述药学上可接受的盐，包括非环核苷化合物与有机酸或无机酸形成的盐；有机酸选自苹果酸、乳酸、樟脑磺酸、枸橼酸、富马酸或草酸中的一种或多种，无机酸选自磷酸、氢卤酸、硫酸或硝酸中一种或多种。

9.权利要求1-4任意一项所述五元硫杂环核苷化合物在制备治疗手足口病药物中的应用。

10.含有权利要求1-4中任意一项化合物的药物组合物。

技术总结
本发明公开了应用于抗手足口病毒活性药物中的五元含硫杂环核苷化合物，属于药物化学技术领域。通过两步迈克尔加成反应合成了系列五元含硫杂环核苷类化合物：(*为手性中心)。结果显示：在抗手足EV‑A71病毒测试中，五元含硫杂环核苷先导化合物22d具有较强抗EV‑A71病毒活性，为抗病毒的候选药物分子提供了结构借鉴。

技术研发人员：郭海明,郝二军,王建华,杨润博,赵琰
受保护的技术使用者：河南师范大学
技术研发日：
技术公布日：2025/2/13