一种奥拉氟衍生物的合成方法与流程

本发明属于有机合成，具体涉及一种奥拉氟衍生物的合成方法。

背景技术：

1、奥拉氟（英文名称：olaflur，cas no：6818-37-7）作为一种重要的有机氟化铵化合物，在口腔护理领域有着广泛的应用。专利us6464962公开了一种目前商业化的合成奥拉氟的方法，其合成路线如下：

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3、该方法从牛脂开始，通过水解得到硬脂酸，然后转化为相应的酰胺，该酰胺被催化还原为伯胺；接下来与丙烯腈加成，再还原，得到n-烷基-1,3-丙二胺；两个氮原子与环氧乙烷反应生成叔胺；最后，加入氢氟酸得到最终产物。由于使用的起始物料牛脂是混合物，里面掺杂了许多其他成分，特别是含量较高的棕榈酸（16碳原子）和油酸（单不饱和脂肪酸）也同时经过该合成途径被合成为奥拉氟衍生物（奥拉氟衍生物a和奥拉氟衍生物b）。这些衍生物不仅影响了终产物的纯度，也影响了其质量标准的研究和制定。

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7、专利cn118150729a报道了一种使用含有奥拉氟衍生物a（c16-amf）和衍生物b（c18:1-amf）的奥拉氟混合物对照品检测牙膏中奥拉氟的方法。然而，用一种混合物作为对照品会影响分析方法的准确性，因此有必要为奥拉氟的质量研究提供可定性和定量的高纯度分析对照品。

技术实现思路

1、本发明旨在提供一种奥拉氟衍生物的合成方法，该方法能够获得高纯度奥拉氟衍生物，使其能够作为奥拉氟质量控制的标准试剂或对照品。

2、本发明提供的奥拉氟衍生物的合成方法，包括如下步骤：

3、步骤1，以r-x为原料，与1,3-丙二胺反应，得到 ；

4、步骤2，加入路易斯酸和溶剂，与羟烷基化试剂反应，得到；

5、步骤3，与氢氟酸反应，得到奥拉氟衍生物；

6、上述步骤中，

7、r基团为或；

8、x基团为卤素、羟基或磺酰氧基；

9、羟烷基化试剂为环氧乙烷、2-氯乙醇、2-溴乙醇或2-氟乙醇中的一种或多种；

10、优选地，该合成方法的步骤1中：

11、（1）x代表卤素时选自氯、溴、碘中的任意一种，x代表磺酰氧基时选自甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基中的任意一种；

12、（2）反应过程中可添加或不添加额外溶剂，若添加，溶剂选自乙腈、水、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷或三氯甲烷中的任意一种；

13、（3）r-x与1,3-丙二胺的摩尔比为1:（1~20），优选为1:（8~12）；

14、（4）反应在60~80℃下反应至反应完全；

15、（5）反应结束后可以使用两种手段对中间体产物进行纯化：向反应体系中加入水进行析晶，过滤，取固体，干燥，即得中间体产物，或除去反应液中的1,3-丙二胺，加入乙酸乙酯和碳酸钠水溶液进行析晶，过滤留下固体，干燥，即得中间体产物；

16、优选地，该合成方法的步骤2中：

17、（1）所述路易斯酸选自钛酸四烷基酯、氯化锌、氯化铁、氯化钙、氯化铝、三氟化硼或氯化镁中的任意一种或多种；

18、（2）与所述羟烷基化试剂的摩尔比为1:（5~15），与所述路易斯酸的摩尔比为1:（0.1~3），优选为1:（8~12）；

19、（3）所述溶剂选自乙腈、水、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷或三氯甲烷中的任意一种；

20、（4）反应在20~30℃下反应至反应完全；

21、（5）反应结束后依次使用饱和食盐水和氨水洗涤n-十八烷基-1,3-二丙胺在路易斯酸的存在下与羟烷基化试剂反应得到的反应液中，浓缩，即得中间体产物；

22、优选地，在该合成方法的步骤3中：

23、（1）与氢氟酸的摩尔比为1:（2~3）；

24、（2）反应过程在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自水、乙醇中的任意一种或多种；

25、（3）反应在10~20℃下反应至反应完全；

26、本发明的有益效果在于：本发明提供了一种奥拉氟衍生物的合成方法，使用了新的合成路线。该合成方法工艺简单，降低成本，获得的产品收率高、纯度高，可作为奥拉氟质量研究和质量控制的对照品，为产品的杂质含量控制提供指导，进而为奥拉氟的使用安全提供保障。

技术特征：

1.一种奥拉氟衍生物的合成方法，其特征在于：包括，

2.根据权利要求1所述的奥拉氟衍生物的合成方法，其特征在于：步骤1中，x为卤素时选自氯、溴、碘中的任意一种；x为磺酰氧基时选自甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基中的任意一种。

3.根据权利要求1或2所述的奥拉氟衍生物的合成方法，其特征在于：步骤1中，r-x与1,3-丙二胺的摩尔比为1:（1~20）；步骤1的反应过程中可添加或不添加溶剂，当添加溶剂时，溶剂选自乙腈、水、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷或三氯甲烷中的任意一种；步骤1中反应温度为60~80℃。

4.根据权利要求1或2所述的奥拉氟衍生物的合成方法，其特征在于：步骤2中，所述路易斯酸选自钛酸四烷基酯、氯化锌、氯化铁、氯化钙、氯化铝、三氟化硼或氯化镁中的任意一种或多种。

5.根据权利要求1或2所述的奥拉氟衍生物的合成方法，其特征在于：步骤2中，步骤1所得产物与羟烷基化试剂的摩尔比为1:（5~15），步骤1所得产物与路易斯酸的摩尔比为1:（0.1~3）。

6.根据权利要求1或2所述的奥拉氟衍生物的合成方法，其特征在于：步骤2中，所述溶剂选自乙腈、水、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷或三氯甲烷中的任意一种。

7.根据权利要求1或2所述的奥拉氟衍生物的合成方法，其特征在于：步骤2中，反应温度为20~30℃。

8.根据权利要求1或2所述的奥拉氟衍生物的合成方法，其特征在于：步骤3中，步骤2所得产物与氢氟酸的摩尔比为1:（2~3）。

9.根据权利要求1或2所述的奥拉氟衍生物的合成方法，其特征在于：步骤3中，反应温度为10~20℃。

10.根据权利要求1或2所述的奥拉氟衍生物的合成方法，其特征在于：步骤3中，反应过程在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自水、乙醇中的任意一种或多种。

技术总结
本发明公开了一种奥拉氟衍生物的合成方法，包括以R‑X为原料，与1,3‑丙二胺反应，在所得产物中加入路易斯酸和溶剂，与羟烷基化试剂反应，将所得产物与氢氟酸反应，得到奥拉氟衍生物。本发明合成方法工艺简单，降低成本，获得的产品收率高、纯度高，可作为奥拉氟质量研究和质量控制的对照品，为产品的杂质含量控制提供指导，进而为奥拉氟的使用安全提供保障。

技术研发人员：刘楠
受保护的技术使用者：杭州岛屿星晴生物技术有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5