一种PRMT7靶点抑制剂及其应用

本发明涉及一种prmt7靶点抑制剂及其应用，属于药物化学领域。

背景技术：

1、蛋白质精氨酸甲基化因其介导的细胞生物学过程及其参与的生理和疾病过程而备受人们关注，作为这一翻译后修饰的酶促反应——蛋白质精氨酸甲基转移酶（prmts）逐渐成为药物发现领域中备受人们关注的重要靶点。

2、哺乳动物中已鉴定出九种序列相关的prmt亚型（prmt1-9），根据甲基化反应产物将其分为三类（i型、ii型和iii型）。i型prmts（prmt1、prmt2、prmt3、prmt4、prmt6和prmt8）催化形成单甲基精氨酸（rme1）和不对称二甲基精氨酸（rme2a），ii型prmts（prmt5和prmt9）催化形成rme1和对称二甲基精氨酸（rme2s），而iii型prmt（prmt7）仅催化形成rme1。prmt蛋白家族的九个成员具有一个共同的rossmann-like结构，包括由α-螺旋连接的七个β-折叠和一个β-桶状结构域。它们和一些非set结构域的赖氨酸甲基转移酶（例如dot1l）被归类为i类s-腺苷甲硫氨酸（sam）依赖性甲基转移酶，这些酶具有相同的基本结构域。然而，关于这种甲基转移酶人们知之甚少。除prmt7和prmt9外的其他prmts仅含有一个甲基转移酶结构域，而这两种甲基转移酶均含有一个由祖先基因重复产生的两个串联结构域。单个的c-末端结构域没有催化活性，但与n-末端结构域一起折叠形成的假二聚体对于酶的活性是必要的。

3、prmt7在正常的生理过程中发挥着重要的生物学功能，它的失调与多种癌症的发生发展密切相关。在乳腺癌中，prmt7的高表达会促进肿瘤细胞的增殖与转移，是乳腺癌治疗的潜在靶点。在慢性髓系白血病（cml）中，prmt7通过调控甘氨酸代谢以维持肿瘤干细胞（csc）的存活，基因敲除prmt7可以有效杀伤cml细胞而不影响正常细胞，是cml的一个十分有前景的治疗靶点。到目前为止，已经发现了几种prmt抑制剂，主要是i型prmt抑制剂，包括选择性和非选择性抑制剂，以及prmt5抑制剂。szewczyk等人在2020年报道了第一个prmt7选择性抑制剂sgc3027，对prmt7的抑制活性（ic50）达到2.5 nm，但其为腺苷类似物，成药性差，且毒副作用大。最近，yang等人报道了一类新型的5-氟4-胺基嘧啶衍生物，对prmt7活性仅在数微摩级别，最优化合物js1310在prmts家族中选择性地抑制prmt7，ic50为5 μm。因此，通过药物化学方法和手段设计、合成得到高选择性、高活性、低毒、成药性好的新型pmrt7抑制剂具有重要的意义。

技术实现思路

1、发明目的：本发明所要解决的技术问题是提供了一种具有活性高、治疗效果好等优点的prmt7靶点抑制剂及其应用。

2、技术方案：为解决上述技术问题，本发明提供一种抑制prmt7蛋白活性的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物的通式如式（i）~（v）任一项所示：

3、；

4、其中，当x1、x2独立的选自硫原子、ch；

5、r1选自以下基团：；

6、其中，r2、r3、r4、r5、r6独立的选自甲氧基、乙基、氢；

7、a、b独立的选自ch或n。

8、其中，当x1为硫原子时，x2为ch；当x1为ch时，x2为硫原子；

9、r1选自以下基团：。

10、本发明还提供一种抑制prmt7蛋白活性的化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如下所示：

11、

12、

13、

14、

15、

16、

17、

18、

19、。

20、其中，所述药学上可接受的盐为所述化合物的酸加成盐。

21、其中，用于成盐的酸为无机酸或有机酸，所述无机酸包括盐酸、硫酸或磷酸；有机酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸、酒石酸或甲磺酸。

22、本发明还提供一种药用组合物，其包含所述化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、药学上可接受的载体。

23、本发明还提供所述的化合物或其药学上可接受的盐或所述的药用组合物在制备prmt7靶点抑制剂药物中的应用。

24、本发明还提供所述的化合物或其药学上可接受的盐或所述的药用组合物在制备用于预防和/或治疗癌症或肿瘤相关疾病的药物中的应用。

25、其中，所述癌症或肿瘤相关疾病包括前列腺癌、结直肠癌、卵巢癌、白血病、肺癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、胶质瘤或胰腺癌。

26、本发明通过多个药物化学方法和手段设计，合成得到了多个prmt7新型抑制剂，并测试了它们对prmt7的抑制活性，以及对多种肿瘤细胞系的抗增殖活性。

27、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：本发明提供了多种具有新颖结构的的化合物，能够抑制prmt7进而抗肿瘤，具有活性高、治疗效果好等优点，可用于制备抗肿瘤药物。

技术特征：

1.一种抑制prmt7蛋白活性的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的通式如式（ii）~（v）任一项所示：

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，

3.一种抑制prmt7蛋白活性的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构式如下所示：

4.根据权利要求1~3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述化合物的酸加成盐。

5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，用于成盐的酸为无机酸或有机酸，所述无机酸包括盐酸、硫酸或磷酸；有机酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸、酒石酸或甲磺酸。

6.一种药用组合物，其特征在于，其包含权利要求1~5任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、药学上可接受的载体。

7.权利要求1~5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药用组合物在制备prmt7靶点抑制剂药物中的应用。

8.权利要求1~5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药用组合物在制备用于预防和/或治疗癌症或肿瘤相关疾病的药物中的应用。

9.根据权利要求8所述应用，其特征在于，所述癌症或肿瘤相关疾病包括前列腺癌、结直肠癌、卵巢癌、白血病、肺癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、胶质瘤或胰腺癌。

技术总结
本发明公开了一种PRMT7靶点抑制剂及其应用，所述化合物的通式如式（II）~（V）任一项所示，本发明公开了多种具有新颖结构的的化合物，能够抑制PRMT7进而抗肿瘤，具有活性高、治疗效果好等优点，可用于制备抗肿瘤药物。

技术研发人员：杨鹏,李嘉兴,塔吾思,王晓,袁凯,孙程亮,王丽萍
受保护的技术使用者：中国药科大学
技术研发日：
技术公布日：2025/2/17