二芳基团甲基哌嗪类化合物及其制备方法、药物组合物和应用与流程

本发明属于化药，具体涉及一种二芳基团甲基哌嗪类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。

背景技术：

1、mll1又称组蛋白赖氨酸甲基转移酶2（kmt2a），因其可诱发混合谱系白血病（mixedlineage leukemia）得名。mll1的主要生物学功能是在胚胎发育、造血和神经发育过程中通过调节组蛋白h3k4的甲基化状态，维持下游hox（homeobox）基因表达，而hox基因在造血功能、干细胞自我更新等生理过程中起着重要作用。mll1还能识别二甲基化和三甲基化的h3k4（h3k4me2和h3k4me3），招募mll1到靶基因，进一步激活下游hox基因的表达。在婴儿发育期间，mll促进造血干细胞的分化，在成人体内，mll帮助维持血细胞更新。此外，mll1还参与了血管的生成、调控肿瘤抑制因子以及参与组织生长和发育相关基因的调节。

2、mll基因可与其他基因重排，这种现象在白血病患者中广泛存在，约10%的白血病患体内存在mll基因重排现象。mll基因重排与急性髓性白血病（aml）、淋巴性白血病（all）、双表型或混合性白血病的发生密切相关。mll基因重排主要发生在1岁以下婴儿（主要为all）和中青年患者（主要为aml）中。

3、mll基因可与80多个不同的伴侣基因融合，融合的伴侣基因大多数都编码转录因子，诱发白血病的mll融合蛋白主要来源于6个融合基因：mll-af4、mll-af6、mll-af9、mll-af10、mll-ell和mll-enl。mll融合蛋白缺乏c端tad、win和set结构域，因此失去了wt-mll1-c端的相关功能，缺乏set结构导致mll-fps无法催化h3k4甲基化；在wt-mll1-n结构中保留at-钩（at-hook）结构域、cxxc域、mbd和snl，使其依然保留了识别和结合相关组蛋白甲基化标记的能力。然而，由于其他伴侣基因的融合，mll-fps从伴侣基因中获得新的功能。虽然mll-fps诱发肿瘤的机制尚未完全确定，但已有研究表明，部分mll-fps可以通过调节rna聚合酶ⅱ，诱导相关基因异常表达，继而诱发白血病；mll-fps还通过招募其他蛋白特异性激活下游基因表达，导致下游基因表达异常，进而诱导或促进白血病进程。总之，mll-fps可以通过多种机制导致白血病的发生，维持白血病的发展。

4、破坏mll1甲基转移酶复合物正常的生理功能，降低h3k4的甲基化水平，减少mll1-fps的结合位点，从而降低mll1-fps被招募到靶基因的概率是治疗融合蛋白诱导的白血病的策略之一。wdr5是mll1甲基转移酶复合物的核心组件，是mll1复合物发挥正常生理功能的基石之一。wdr5通过和mll1的win序列相互作用，招募mll1复合物的其他成员（rbbp5、ash2l和dpy-30）组成功能完整的mll1甲基转移酶复合物，并稳定其构象。单独的mll1蛋白只能缓慢地催化h3k4的单甲基化。在缺乏wdr5的情况下，即使其他mll1复合物组成部分存在，mll1也无法发挥其完整的甲基转移酶活性。因此wdr5是mll1发挥完整的甲基转移酶活性以及进一步二甲基化和三甲基化h3k4的必要条件。阻断mll1-wdr5 ppi，降低mll1甲基转移酶活性，进一步降低组蛋白h3k4的甲基化是治疗mll1-fps诱导白血病的潜在方法。

5、然而，目前关于wdr5-mll1小分子抑制剂的研究仍处于早期阶段，虽然近些年小分子抑制剂的研发被发现具有抑制也证明wdr5-mll1的潜力，但仍然需要进一步的研究和优化，开发出结构新颖的、高效的、高稳定性的wdr5-mll1抑制剂，以用于疾病治疗。

技术实现思路

1、本发明的目的是解决现有技术的不足，提供一种二芳基团甲基哌嗪类化合物及其制备方法、药物组合物和应用，具体采用以下的技术方案：

2、本发明的第一方面，提供了一种二芳基团甲基哌嗪类化合物，该二芳基团甲基哌嗪类化合物的结构式如式i所示：

3、式i；其中，r为烷烃、环烷烃、取代酰基中的任意一种。

4、作为进一步优选的实施方式，述二芳基团甲基哌嗪类化合物的结构如以下化合物4a-4o中的任意一种：

5、。

6、本发明的第二方面，提供了上述二芳基团甲基哌嗪类化合物的制备方法，其制备路线如下：

7、；

8、其中，r为烷烃、环烷烃、取代酰基中的任意一种。

9、本发明通过胡椒醛和各种n-取代的哌嗪形成亚胺，然后与3，5-二甲氧基溴苯在正丁基锂的作用下发生亲核取代反应，通过一锅法得到二芳基团甲基哌嗪类类化合物。

10、本发明的第三方面，提供了上述二芳基团甲基哌嗪类化合物或其在药学上可接受的盐在制备wdr5-mll1抑制剂中的应用。

11、本发明的第四方面，提供了一种wdr5-mll1抑制剂，该wdr5-mll1抑制剂以上述的二芳基团甲基哌嗪类化合物或其在药学上可接受的盐为主要活性成分。

12、本发明的第五方面，提供了上述wdr5-mll1抑制剂在制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。

13、作为进一步优选的实施方式，上述癌症为急性髓性白血病细胞。

14、本发明的第六方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包括上述的二芳基团甲基哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐。

15、作为进一步优选的实施方式，上述药物组合物还包括赋形剂。

16、作为进一步优选的实施方式，上述赋形剂为阿拉伯胶、糖浆、羊毛脂、淀粉中的至少一种。

17、本发明的有益效果为：

18、本发明的制备方法简单，一步即可制备，且制备得到的二芳基团甲基哌嗪类化合物或其在药学上可接受的盐具有高效抑制wdr5-mll1的活性，为治疗wdr5-mll1的急性髓性白血病提供了结构新颖，药效强，安全有效的潜在药物分子。

技术特征：

1.一种二芳基团甲基哌嗪类化合物，其特征在于，所述二芳基团甲基哌嗪类化合物的结构式如式i所示：

2.根据权利要求1所述的二芳基团甲基哌嗪类化合物，其特征在于，所述二芳基团甲基哌嗪类化合物的结构如以下化合物4a-4o中的任意一种：

3.一种权利要求1-2任一项所述的二芳基团甲基哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述二芳基团甲基哌嗪类化合物的制备路线如下：

4.一种权利要求1-2任一项所述的二芳基团甲基哌嗪类化合物或其在药学上可接受的盐在制备wdr5-mll1抑制剂中的应用。

5.一种wdr5-mll1抑制剂，其特征在于，以权利要求1-2任一项所述的二芳基团甲基哌嗪类化合物或其在药学上可接受的盐为主要活性成分。

6.一种权利要求5所述的wdr5-mll1抑制剂在制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述癌症为急性髓性白血病细胞。

8.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-2任一项所述的二芳基团甲基哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括赋形剂。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂为阿拉伯胶、糖浆、羊毛脂、淀粉中的至少一种。

技术总结
本发明属于化药技术领域，具体涉及一种二芳基团甲基哌嗪类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。该二芳基团甲基哌嗪类化合物的结构式如式I所示，其中，R为烷烃、环烷烃、取代酰基中的任意一种。本发明的制备方法简单，一步即可制备，且制备得到的二芳基团甲基哌嗪类化合物或其在药学上可接受的盐具有高效抑制WDR5‑MLL1的活性，为治疗WDR5‑MLL1的急性髓性白血病提供了结构新颖，药效强，安全有效的潜在药物分子。

技术研发人员：程雅婷,王开元,郝璐平
受保护的技术使用者：天津匠新致成科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/19