β-酰氧基烯酰胺衍生物及其制备方法和应用

本发明涉及有机合成化学领域，具体涉及β-酰氧基烯酰胺衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、酰胺键广泛存在于自然界与人工合成的化合物中，不仅是自然界中最重要的化学键之一，而且是有机合成化学最基本的化学键之一。一般认为，两个氨基酸脱水缩合就可以得到酰胺键，但通过该方法，很难选择性地得到目标产物，因为同种氨基酸之间会发生聚合。解决“聚合问题”的办法是分别保护氨基酸的氨基和羧基，然后使二者脱掉一分子水，定向形成目标酰胺键。但该反应温度高，易使蛋白质变性，导致多肽结构破坏，所以该策略依然不是理想的选择。

2、为避免在形成酰胺键的过程中使用高温，“活化酯法”应运而生。该方法使用缩合试剂把氨基酸转化为活化酯，活化酯和游离氨基发生氨解反应，从而得到酰胺键。该反应可以在温和的条件下进行，但仍存在一些显而易见的问题。例如，一些缩合剂活性过高，若此时反应物的α位有手性，则容易引起反应物外消旋化；一些缩合剂自身不够稳定，在放大生产中容易给操作人员带来安全隐患。此外，还有偶联效率低、反应后产生大量废弃物、成本增加等问题。并且，对比小分子药物，多肽药的成药性在临床一期、临床二期和临床三期都更好。所以，开发绿色环保、温和高效且不容易发生外消旋的缩合试剂，有助于多肽合成领域的发展，这是当前多肽合成领域迫切需要的。

技术实现思路

1、本发明的目的在于至少解决现有技术中存在的技术问题之一，提供一种β-酰氧基烯酰胺衍生物及其制备方法和应用，该类化合物是典型的活化羧酸，将其与氨基酸进行反应可以实现其活化用于酰胺和肽的高效合成。

2、本发明的技术解决方案如下：

3、第一方面，本发明提了一种β-酰氧基烯酰胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：

4、s1、将酰氯、三氯化铝和溶剂在50℃~70℃下混合，继续加入偏二氯乙烯混合，反应得到α-三氯甲基酮；

5、s2、将所述α-三氯甲基酮与羧酸或氨基酸、仲胺、溶剂和催化剂混合，30℃~50℃下反应，制备得到β-酰氧基烯酰胺衍生物。

6、可选地，s1中，所述酰氯、三氯化铝和偏二氯乙烯的投料摩尔比例为1:0.5~1.5:1~3；

7、s2中，所述α-三氯甲基酮、羧酸或氨基酸、仲胺、催化剂的投料摩尔比例为1:2~4:1~2:2~3。

8、可选地，s1中，所述酰氯、三氯化铝和溶剂的混合时间为20min~40min，继续加入所述偏二氯乙烯后的混合时间为40~80min；

9、s2中，30℃~50℃下反应，并以tlc监测反应至反应结束。

10、可选地，s2中，所述羧酸为脂肪酸、芳香酸、杂环酸和烯酸中的一种或多种；所述仲胺为二乙胺、二异丁胺和二正丙胺中的一种或多种；所述催化剂为碳酸铯。

11、可选地，s2中，所述羧酸或氨基酸为苯甲酸、4-甲基苯甲酸、间氟苯甲酸、2-碘-5-甲基苯甲酸、环己甲酸、山梨酸、藜芦酸、布洛芬、氟比洛芬、糠酸、boc-l-色氨酸、fmoc-l-天冬氨酸-beta-叔丁酯、噻吩甲酸、boc-l-脯氨酸、吡咯-2-羧酸、2-溴苯甲酸、boc-l-丝氨酸、2,3,5-三碘苯甲酸和cbz-l-丙氨酸中一种或多种。

12、第二方面，本发明提供一种上述方法制备得到的β-酰氧基烯酰胺衍生物。

13、第三方面，本发明提供一种酰胺和/或多肽的制备方法，以上述的β-酰氧基烯酰胺衍生物为原料，包括以下步骤：

14、将β-酰氧基烯酰胺衍生物与胺类化合物、溶剂在0~80 ℃条件下不断搅拌反应，采用tlc点板监测至反应结束后，得到反应液；

15、将所述反应液进行分离纯化，得到酰胺和/或多肽。

16、可选地，所述β-酰氧基烯酰胺衍生物与所述胺类化合物的摩尔比为1~3：1~3，所述胺类化合物为仲胺。

17、可选地，所述胺类化合物为l-缬氨酸叔丁酯、l-天冬氨酸叔丁酯、l-酪氨酸叔丁酯、l-苯丙氨酸叔丁酯和o-叔丁基-l-丝氨酸叔丁酯盐酸盐中的一种或多种。

18、第四方面，本发明提供一种上述方法制备得到的酰胺和/或多肽。

19、本发明至少具有以下有益效果之一：

20、1、本发明公开了一种制备β-酰氧基烯酰胺衍生物的简易高效方法，具体而言，本发明中制备β - 酰氧基烯酰胺衍生物的步骤分为两步，先制备α -三氯甲基酮，不经过分离提纯，和仲胺以及羧酸或氨基酸反应直接制备β-酰氧基烯酰胺衍生物。此方法中，无论是羧酸还是n-保护的氨基酸都展现出了良好的兼容性，而且不同结构的仲胺对于该反应的兼容性也良好，这一特性对于后续利用这类化合物合成肽有着至关重要的意义。

21、2、本发明同时还涉及β-酰氧基烯酰胺衍生物在酰胺和多肽合成中的应用，在室温或者相近温度下，就能实现酰胺键的构建反应，从而高效地获取酰胺类产物，所得多肽产物均为光学纯样品，在反应过程中并未出现消旋化现象，这充分证实了本发明所述方法在酰胺合成和肽缩合领域有着重大的应用前景。

技术特征：

1.一种β-酰氧基烯酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

6.一种采用权利要求1~5任意一项所述方法制备得到的β-酰氧基烯酰胺衍生物。

7.一种酰胺和/或多肽的制备方法，其特征在于，以权利要求6所述的β-酰氧基烯酰胺衍生物为原料，包括以下步骤：

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述β-酰氧基烯酰胺衍生物与所述胺类化合物的摩尔比为1~3：1~3，所述胺类化合物为仲胺。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述胺类化合物为l-缬氨酸叔丁酯、l-天冬氨酸叔丁酯、l-酪氨酸叔丁酯、l-苯丙氨酸叔丁酯和o-叔丁基-l-丝氨酸叔丁酯盐酸盐中的一种或多种。

技术总结
本发明公开了β‑酰氧基烯酰胺衍生物及其制备方法和应用，涉及有机合成化学领域，β‑酰氧基烯酰胺衍生物的制备方法包括：将酰氯、三氯化铝和溶剂在50℃~70℃下混合，加入偏二氯乙烯混合，反应得到α‑三氯甲基酮；将α‑三氯甲基酮与羧酸或氨基酸、仲胺、溶剂和催化剂混合，30℃~50℃下反应即得；酰胺和/或多肽的制备方法包括：将β‑酰氧基烯酰胺衍生物与胺类化合物、溶剂在0~80℃条件下不断搅拌反应，采用TLC点板监测至反应结束后，得到反应液；分离纯化即得。本发明的有益效果是制备α‑三氯甲基酮不经过分离提纯，节约成本，提高效率；制备的β‑酰氧基烯酰胺属于活化的羧酸，有利于合成酰胺和/或多肽。

技术研发人员：万结平,陈祥薇,刘云云
受保护的技术使用者：江西师范大学
技术研发日：
技术公布日：2025/1/6