一种新型沙坦类化合物及其制备方法和应用

本发明属于药物合成与应用，具体涉及一种新型沙坦类化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、沙坦类药物是目前治疗高血压、心血管疾病的一类常用药物，主要通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(raas)中的血管紧张素ii对血压和心血管系统的影响来发挥作用。血管紧张素ii是raas中的重要组成部分，通过收缩血管、促进水钠潴留等作用来升高血压，沙坦类药物能够抑制血管紧张素ii的受体结合，从而达到降低血压、改善心血管功能的目的。血管紧张素ii受体(at1r)是gpcr蛋白家族成员，前期，发明人课题组研究发现at1r受体保护心肌重构的关键位点，发明人根据其关键作用位点设计并合成得到新型沙坦类药物，以期发挥更强的心血管保护作用。

技术实现思路

1、本发明的一个目的是提供一种全新结构的沙坦类化合物，所述沙坦类化合物对心血管具有良好的保护作用，在降低血压同时能够更好的保护靶器官、防止心血管重构。本发明的另一个目的是提供所述沙坦类化合物的制备方法。本发明还一个目的是提供所述沙坦类化合物在制备治疗高血压药物中的应用。

2、本发明提供如下技术方案：

3、第一方面，本发明提供一种式ⅰ所示的化合物，或其盐、酯、溶剂合物、异构体，

4、

5、其中，x存在或者不存在，当x存在时，x选自r1和r2独立的选自-h、c1-5烷基、c1-5烷氧基；n为1-6之间的整数，如1、2、3、4、5、6。

6、在本发明的优选实施方式中，所述r1和r2选自-h。

7、y选自或者

8、r3、r4、r5独立的选自-h、-oh、c1-5烷基、c1-5烷氧基。

9、在本发明的一些实施方式中，所述化合物如式ⅱ所示：

10、

11、其中，r3a选自-h、-ch3、-c2h5。

12、在本发明的一些实施方式中，所述化合物如式ⅲ所示：

13、

14、其中，r3b选自-h、-ch3、-c2h5。

15、在本发明的一些实施方式中，所述化合物如式ⅳ所示：

16、

17、其中，r4a、r5a独立的选自-h、-ch3、-c2h5。

18、在本发明的一些实施方式中，所述化合物如式ⅴ所示：

19、

20、其中，r4b、r5b独立的选自-h、-oh、-ch3、-c2h5。

21、在最优选实施方式中，本发明包括如下结构式的化合物，或其盐、酯、溶剂合物、异构体：

22、第二方面，本发明提供一种式ⅰ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：

23、

24、s1：以式ⅵ所示的化合物为起始原料，与h2n-x-y在微波条件或者传统加热条件下反应5～72小时，反应温度为80～120℃；

25、s2：反应结束后，减压蒸除部分溶剂及大部分残留试剂，残留物柱层析分离，得到式ⅰ所示的目标化合物。

26、其中，步骤s1中的反应溶剂选自乙腈、异丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲醚、n,n-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的组合。所述h2n-x-y中x和y的定义如前所示。

27、第三方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包括式ⅰ所示的化合物，或其盐、酯、溶剂合物、异构体。

28、优选的，所述药物组合物中还包括药学上可接受的辅料。

29、优选的，所述药物组合物中还包括其他活性成分，所述其他活性成分包括但不限于利尿剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂。

30、第四方面，本发明提供一种式ⅰ所示的化合物，或其盐、酯、溶剂合物、异构体在如下至少一项中的应用：

31、(a1)在制备预防和/或治疗高血压的药物中的应用；

32、(a2)在制备预防和/或治疗高血压引起的心血管疾病的药物中的应用；

33、(a3)在制备具有心肌保护作用的药物中的应用；

34、(a4)在制备具有抑制心血管重构作用的药物中的应用。

35、本发明所述的高血压引起的心血管疾病包括但不限于心肌肥厚、冠心病、脑卒中、心肌梗死、外周动脉疾病、心力衰竭、结构性心脏病、缺血性心脏病。

36、所述心力衰竭包括射血分数降低的心力衰竭和射血分数保留的心力衰竭。

37、在本发明的优选实施方式中，所述心血管重构包括心肌重构和血管重构。

38、在本发明的具体实施方式中，所述式ⅰ所示的化合物，或其盐、酯、溶剂合物、异构体可单独使用，或与其他活性成分联合使用。

39、所述其他活性成分选自利尿剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂中的一种或两种以上的组合。

40、基于发明人前期发现的at1r受体保护心肌重构的关键位点，本发明设计并合成了一类新型沙坦类化合物，验证了其在细胞水平和动物水平上对心肌重构的保护作用。结果证明，本发明提供的新型沙坦类化合物可用于治疗心血管疾病中的高血压和心血管重构，具有更强心肌保护作用，与其他临床常见沙坦类化合物相比，本发明提供的新型沙坦类化合物对心肌肥厚过程中的心肌重构具有更显著的抑制作用，本化合物可用于高血压引起的心血管疾病治疗。

技术特征：

1.式ⅰ所示的化合物，或其盐、酯、溶剂合物、异构体，

2.根据权利要求1所述的化合物，或其盐、酯、溶剂合物、异构体，其特征在于，所述化合物如式ⅱ所示：

3.根据权利要求1所述的化合物，或其盐、酯、溶剂合物、异构体，其特征在于，所述化合物如式ⅲ所示：

4.根据权利要求1所述的化合物，或其盐、酯、溶剂合物、异构体，其特征在于，所述化合物如式ⅳ所示：

5.根据权利要求1所述的化合物，或其盐、酯、溶剂合物、异构体，其特征在于，所述化合物如式ⅴ所示：

6.根据权利要求1-5任一所述的化合物，或其盐、酯、溶剂合物、异构体，所述化合物结构式如下：

7.式ⅰ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：

8.药物组合物，所述药物组合物包括式ⅰ所示的化合物，或其盐、酯、溶剂合物、异构体。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中还包括药学上可接受的辅料。

10.式ⅰ所示的化合物，或其盐、酯、溶剂合物、异构体在如下至少一项中的应用：

技术总结
本发明公开一种新型沙坦类化合物及其制备方法和应用，属于药物合成与应用技术领域。基于发明人前期发现的AT1R受体保护心肌重构的关键位点，本发明设计并合成了如式Ⅰ所示的新型沙坦类化合物，实验结果证明所述新型沙坦类化合物可用于治疗心血管疾病中的高血压和心血管重构，具有较强的心肌保护作用。

技术研发人员：邹云增,张倩,丁志文,康乐,徐冉,赖颢
受保护的技术使用者：复旦大学附属中山医院
技术研发日：
技术公布日：2025/3/13