一种靶向MT1-MMP的PET显像剂及其制备方法和应用

本发明属于医学影像诊断，具体为一种靶向肿瘤mt1-mmp的pet显像剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，mmps)是一类锌依赖性蛋白酶，在细胞外基质(extracellularmatrix，ecm)降解和病理组织重塑过程中发挥重要作用。虽然大多数mmps作为可溶性酶原分泌，但膜型mmp亚家族成员(mt-mmps)在细胞膜上表达并介导细胞周蛋白水解。在mt-mmps中，mt1-mmp是最重要的成员，可以激活mmp酶原如prommp-2和prommp-13，这些酶原在肿瘤细胞侵袭和转移过程中起重要作用。此外，mt1-mmp还参与细胞表面受体的切割，包括谷氨酰胺转移酶、cd44、pro-αv整合素、syndecan-1和低密度脂蛋白受体相关蛋白。因此，上述底物的mt1-mmp加工可以改变多种细胞功能的调控，如运动、侵袭、生长、分化和凋亡。因此，在各种癌症患者中，mt1-mmp的表达往往与预后不良有关，因为肿瘤细胞中mt1-mmp的表达增加会促进肿瘤的生长、侵袭和转移。因此，体内监测mt1-mmp在癌症中的活性是控制疾病进展的一种有价值的方法。

2、目前临床评估肿瘤mt1-mmp表达水平的方法主要是取肿瘤组织标本进行免疫组织化学(immunohistochemistry，ihc)检测。这是一种常用的方法，通过特异性抗体对固定和包埋的组织或细胞样本进行染色，然后使用显微镜观察。这种方法可以检测mt1-mmp在肿瘤组织中的表达水平和定位情况，但ihc检测方法在实际临床应用中有诸多限制：ihc属于有创性检查，肿瘤mt1-mmp表达水平在治疗过程中会发生动态变化，难以实现在治疗过程中多次取样对肿瘤mt1-mmp表达水平进行动态监测；肿瘤不同部位、不同转移灶及疾病不同时期都会导致肿瘤在空间及时间上的异质性，活组织检查的肿瘤组织只是肿瘤整体的一部分，无法反映出全部肿瘤mt1-mmp的表达情况，尤其对于有多发转移灶的患者；在进行放化疗后肿瘤组织可能会出现免疫抗原的释放而改变免疫状态，影响mt1-mmp检测结果；各个临床实验室中所使用的抗体种类、染色方法及尚不统一的mt1-mmp临界值标准也会影响肿瘤mt1-mmp检测结果。

3、近年来，mt1-mmp靶向肽用于肿瘤成像和治疗的研究在实验和临床环境中都得到了广泛的研究。但目前研发的靶向mt1-mmp的分子探针主要是利用中、长半衰期核素标记的生物大分子，尤其是单克隆抗体，该类显像剂分子量大，体内循环时间长，辐射剂量大；富血供器官显影明显，靶/本底比值低。为了避免放射性核素直接标记抗体类显像剂分子量大、体内循环时间长、对正常组织器官辐射损伤大等缺点，有必要寻求新的分子探针来弥补上述显像剂在评估肿瘤mt1-mmp表达水平上的不足。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种靶向mt1-mmp的pet显像剂，所述pet显像剂能够在mt1-mmp高表达的疾病的病灶选择性摄取以及非表达器官的快速清除，能够在纤维肉瘤、胰腺癌、胶质瘤等疾病的诊断中发挥重大作用。

2、本发明的另一目的在于提供一种靶向mt1-mmp的pet显像剂的制备方法。

3、本发明的另一目的在于提供一种靶向mt1-mmp的pet显像剂的应用。

4、为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

5、本发明提供了一种靶向mt1-mmp的pet显像剂，所述的靶向mt1-mmp的pet显像剂的结构式如式ⅰ所示：

6、

7、优选地，所述的pet显像剂由pet显像剂的前体dota-bt1718与68ga的盐反应生成。

8、更优选地，所述前体dota-bt1718的结构式如式ⅱ所示：

9、

10、更优选地，所述前体dota-bt1718与68ga的盐反应式如下：

11、

12、本发明还提供了一种所述pet显像剂的制备方法，包括如下步骤：

13、将放射性金属核素68ga与pet显像剂前体dota-bt1718在乙酸钠缓冲液中进行放射性标记反应后获得粗产物；将所述的粗产物进行纯化、洗脱获得靶向mt1-mmp的pet显像剂。

14、优选地，所述的放射性标记反应的条件为90～100℃加热反应10～15min。

15、优选地，所述纯化的步骤包括：将粗产物过c-18-sep-pak柱进行纯化。

16、优选地，所述洗脱的条件为使用40～60％的乙醇对纯化后的产物进行洗脱。

17、本发明还提供了一种所述的pet显像剂在制备mt1-mmp高表达肿瘤的诊断产品中的应用。

18、优选地，所述的mt1-mmp高表达肿瘤包括纤维肉瘤、胰腺癌和胶质瘤中的一种或几种。

19、本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：

20、本发明涉及的小分子多肽类物质为膜1型基质金属蛋白酶(membrane type-1matrix metalloproteinase，mt1-mmp)的抑制剂，命名为bt1718。本发明通过添加修饰的螯合剂dota能用于标记诊断性核素，通过标记诊断性核素68ga制备的示踪显像剂能够用于评估肿瘤mt1-mmp表达水平高低。本发明制备得到的68ga-dota-bt1718能够在mt1-mmp高表达的疾病(例如纤维肉瘤、胰腺癌、胶质瘤等)的病灶选择性摄取以及非表达器官的快速清除，能够在纤维肉瘤、胰腺癌、胶质瘤等疾病的诊断中发挥重大作用。

技术特征：

1.一种靶向mt1-mmp的pet显像剂，其特征在于，所述的靶向mt1-mmp的pet显像剂的结构式如式ⅰ所示：

2.根据权利要求1所述的pet显像剂，其特征在于，所述的pet显像剂由pet显像剂的前体dota-bt1718与68ga的盐反应生成。

3.根据权利要求2所述的pet显像剂，其特征在于，所述前体dota-bt1718的结构式如式ⅱ所示：

4.根据权利要求2所述的pet显像剂，其特征在于，所述前体dota-bt1718与68ga的盐反应式如下：

5.权利要求1～4任意一项所述pet显像剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述放射性标记反应的条件为90～100℃加热反应10～15min。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述纯化的步骤包括：将粗产物过c-18-sep-pak柱进行纯化。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述洗脱的条件为使用40～60％的乙醇对纯化后的产物进行洗脱。

9.权利要求1～4任意一项所述的pet显像剂在制备mt1-mmp高表达肿瘤的诊断产品中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的mt1-mmp高表达肿瘤包括纤维肉瘤、胰腺癌和胶质瘤中的一种或几种。

技术总结
本发明提供了一种靶向MT1‑MMP的PET显像剂及其制备方法和应用，涉及医学影像诊断技术领域。本发明所述的靶向MT1‑MMP的PET显像剂的结构式如式Ⅰ所示，其由显像剂的前体与<supgt;68</supgt;Ga的盐反应生成。本发明中靶向MT1‑MMP的PET显像剂<supgt;68</supgt;Ga‑DOTA‑BT1718能够在MT1‑MMP高表达的疾病的病灶选择性摄取以及非表达器官的快速清除，能够在纤维肉瘤、胰腺癌、胶质瘤等疾病的诊断中发挥重大作用。

技术研发人员：邱琳,杨静,陈跃,艾以恒,曾杰,刘扬刚,唐诗洁,王雪,邢乃果,万强,陈琳,金中财,刘洋
受保护的技术使用者：西南医科大学附属医院
技术研发日：
技术公布日：2025/3/20